Kadcyla

1 flakons satur 100 mg (160 mg) pulvera pagatavošanai 5 ml (8 ml) trastuzumaba emtansīna koncentrāta šķīduma 20 mg / ml koncentrācijā infūzijas pagatavošanai pēc izšķīdināšanas.

Darbība

Pretvēža zāles. Trastuzumaba emtansīns ir antivielu un zāļu konjugāts, kas satur trastuzumabu, humanizētu anti-HER2 IgG1 monoklonālu antivielu, kas kovalenti savienota ar DM1 (maytansine atvasinājums, mikrotubulu inhibitors), izmantojot stabilu MCC tioētera saiti (4- cikloheksān-1-karboksilātu). . Emtansīns ir MCC-DM1 komplekss. DM1 konjugācija ar trastuzumabu izraisa citotoksisku zāļu selektīvu darbību pret HER2 pārmērīgi ekspresējošām audzēja šūnām, tādējādi palielinot DM1 intracelulāro koncentrāciju tieši audzēja šūnās. Piesaistoties HER2, trastuzumaba emtansīns tiek internalizēts ar receptoru starpniecību, kam seko lizosomu noārdīšanās, atbrīvojot DM1 saturošus katabolītus (galvenokārt lizīnu-MCC-DM1). Trastuzumaba emtansīna darbības mehānismu nosaka trastuzumaba un DM1 aktivitāte. Trastuzumaba emtansīns, tāpat kā trastuzumabs, saistās ar receptora ārpusšūnu domēna (ECD) IV domēnu, kā arī ar Fcγ receptoriem un papildina C1q. Turklāt tas nomāc HER2 receptora ECD domēna aktivitāti, inhibē fosfatidilinozitol-3-kināzes (PI3-K) ceļa signālu un starpniecību no antivielām atkarīga šūnu citotoksicitāte (ADCC) cilvēka krūts vēža šūnās, kas pārmērīgi ekspresē HER2. DM1 saistās ar tubulīnu. Inhibējot tubulīna polimerizāciju, gan DM1, gan trastuzumaba emtansīns izraisa šūnu apstāšanos šūnu cikla G2 / M fāzē, galu galā izraisot šūnu nāvi ar apoptozi. KC sasaiste samazina sistēmisko DM1 izdalīšanos un palielina tā koncentrāciju mērķa vietā. Trastuzumaba emtansīns tiek dekonjugēts un pēc tam katabolizēts ar proteolīzi šūnu lizosomās. DM1 galvenokārt metabolizē CYP3A4 un mazākā mērā CYP3A5. Trastuzumaba T0,5 ir aptuveni 4 dienas. Pēc vairākām intravenozām infūzijām ar 3 nedēļu intervālu trastuzumaba emtansīna uzkrāšanās nenotika. Vecums neietekmēja trastuzumaba emtansīna farmakokinētiku.

Devas

Intravenozi. Preparāts jānosaka ārstam un jāievada veselības aprūpes speciālistu uzraudzībā, kuriem ir pieredze vēža slimnieku ārstēšanā. Pacientiem, kuri saņem trastuzumaba emtansīnu, jābūt HER2 pozitīvam vēzim - imūnhistoķīmijas (IHC) rādītājs 3+ vai attiecība ≥2 pēc in situ hibridizācijas (ISH). Pārbaudes jāveic, izmantojot in vitro diagnostikas (IVD) testus ar CE marķējumu. Ja CE IVD tests nav pieejams, tests jāveic ar citu apstiprinātu testu. Lai izvairītos no medicīniskām kļūdām, ir svarīgi pārbaudīt flakona etiķeti, lai pārliecinātos, ka sagatavojamās un ievadītās zāles ir Kadcyla (trastuzumaba emtansīns), nevis Herceptin (trastuzumabs). Ieteicamā deva ir 3,6 mg / kg ķermeņa svara. intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (21 dienas cikls). Pacienti jāārstē līdz audzēja progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes sasniegšanai. Sākuma deva jāievada 90 minūšu intravenozas infūzijas veidā. Injekcijas vieta rūpīgi jānovēro, jo zāļu ievadīšanas laikā zāles var iekļūt zemādā. Ja iepriekšējā infūzija ir labi panesama, nākamās devas var ievadīt 30 minūšu infūzijas veidā. Pacienti jānovēro infūzijas laikā un vismaz 30 minūtes pēc tam. Infūzijas ātrums jāpalēnina vai jāpārtrauc, ja pacientam rodas ar infūziju saistīti simptomi. Trastuzumaba emtansīna lietošana jāpārtrauc, ja rodas dzīvībai bīstamas infūzijas reakcijas. Tūlītējai lietošanai jābūt pieejamiem medikamentiem pret alerģiskām / anafilaktiskām infūzijas reakcijām, kā arī ārkārtas aprīkojumam. Ja plānotā deva tiek izlaista, tā jāievada pēc iespējas ātrāk; negaidiet līdz nākamajam ciklam. Dozēšanas shēma jāpielāgo, lai saglabātu 3 nedēļu dozēšanas intervālu. Nākamā deva jāievada atbilstoši dozēšanas ieteikumiem. Simptomātisku blakusparādību pārvaldība var ietvert periodisku pārtraukšanu, devas samazināšanu vai ārstēšanas pārtraukšanu. Devas samazināšanas shēma (sākumdeva 3,6 mg / kg): pirmā devas samazināšana 3 mg / kg; otrā devas samazināšana - 2,4 mg / kg ķermeņa masas; ja nepieciešama turpmāka devas samazināšana, ārstēšana jāpārtrauc. Devas pielāgošanas vadlīnijas ASAT un ALAT paaugstināšanās gadījumā: 2. pakāpe (> 2,5 līdz ≤5 x NAR) - deva nav jāpielāgo; 3. pakāpe (> 5 līdz ≤20 x NAR) - lietojiet preparātu, ja ASAT / ALAT samazinās līdz ≤ 2 pakāpei (> 2,5 līdz 20 x NAR) - pārtrauciet ārstēšanu. Devas modifikācijas noteikumi hiperbilirubinēmijai: 2. pakāpe (> 1,5 līdz ≤3 x NAR) - preparātu lietojiet, kad bilirubīna līmenis ir samazinājies līdz pakāpei ≤1. (> ULN līdz 1,5 x ULN), deva nav jāpielāgo; 3. pakāpe (> 3 līdz ≤10 x NAR) - lietojiet preparātu, ja bilirubīna koncentrācija samazinās līdz ≤ 1 pakāpei (> NAV līdz 1,5 x NAR), pēc tam samaziniet devu (skatīt devas samazināšanas shēmu); 4. pakāpe (> 10 x NAR) - beigt ārstēšanu. Devas modifikācijas noteikumi trombocitopēnijai: 3. pakāpe (trombocītu koncentrācija no 25 000 līdz 3) - lietojiet preparātu, ja trombocītu koncentrācija ir ≤1. (piemēram, ≥75 000 / mm3); deva nav jāpielāgo; 4. pakāpe (trombocītu koncentrācija 3) - lietojiet preparātu, kad trombocītu koncentrācija sasniedz ≤1. (piemēram, ≥75 000 / mm3), tad samaziniet devu (skatīt devas samazināšanas shēmu). Devas modifikācijas principi pacientiem ar sirds kambaru disfunkciju: LVEF 45% - turpiniet terapiju; LVEF no 40% līdz ≤45%, vienlaicīgi samazinot izsviedes frakciju - nelietojiet preparātu; Atkārtoti novērtējiet LVEF 3 nedēļu laikā, ja LVEF joprojām ir ≥10 procentu punkti salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni, pārtrauciet ārstēšanu; simptomātiska CHF - pārtrauciet ārstēšanu. Bērni un pusaudži. Drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta, jo šajā populācijā nav zināms izplatīts krūts vēzis (MBC). Īpašas pacientu grupas. Terapija uz laiku jāpārtrauc pacientiem, kuriem attīstās 3. vai 4. pakāpes perifēra neiropātija, līdz tā sasniedz ≤2 pakāpi; atsākot ārstēšanu, var apsvērt devas samazināšanu, kā norādīts devas samazināšanas grafikā. Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, devas pielāgošana nav nepieciešama; nav pietiekami daudz datu, lai noteiktu terapijas drošību un efektivitāti ≥75 gadu veciem pacientiem. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem sākuma deva nav jāpielāgo; Potenciālo nepieciešamību pielāgot devu pacientiem ar smagu nieru mazspēju nevar noteikt, tāpēc šie pacienti rūpīgi jāuzrauga. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem sākuma deva nav jāpielāgo. Trastuzumaba emtansīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem; jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar aknu darbības traucējumiem, jo ​​ārstēšanas laikā novērota zināma hepatotoksicitāte. Dāvināšanas veids. Preparāts jāizšķīdina un jāatšķaida medicīnas personālam un jāievada intravenozas infūzijas veidā. To nedrīkst ievadīt kā bolus vai ātru injekciju.

Indikācijas

Monoterapija pieaugušiem pacientiem ar HER2 pozitīvu, neoperējamu lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi, kas iepriekš ārstēti ar trastuzumabu un taksānu, kombinācijā vai atsevišķi. Pacienti, kuri iepriekš ir ārstēti no lokāli progresējošas vai ģeneralizētas slimības vai kuriem ir recidīvs adjuvanta terapijas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc tās pabeigšanas.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai citām preparāta sastāvdaļām.

Piesardzības pasākumi

Klīniskajos pētījumos ar trastuzumaba emtansīnu ziņots par intersticiālas plaušu slimības (ILD) gadījumiem, ieskaitot pneimoniju; daži ir bijuši saistīti ar akūtu elpošanas mazspēju vai bijuši letāli. Pacientiem, kam diagnosticēta ILD vai pneimonija, ieteicams pārtraukt preparāta lietošanu. Pacientiem ar miega režīmā aizdusu, kas saistīts ar progresējoša vēža un ar to saistīto slimību komplikācijām, var būt paaugstināts plaušu komplikāciju attīstības risks. Ārstēšanas laikā ar preparātu tika novērota aknu un žults ceļu aknu toksicitāte un smagi traucējumi, tostarp aknu mezglainā reģeneratīvā hipertrofija (NRH) un nāves gadījumi zāļu izraisīta aknu bojājuma dēļ; Var būt ietekmētas arī blakusslimības un / vai vienlaikus lietojamie medikamenti, kuriem ir hepatotoksisks potenciāls. Pirms terapijas uzsākšanas un pirms nākamās devas jākontrolē aknu darbība. Pacientiem ar sākotnējo ALAT līmeņa paaugstināšanos (piemēram, saistīts ar metastāzēm aknās) ir nosliece uz aknu mazspējas attīstību, un viņiem ir lielāks 3. – 5. Pakāpes aknu toksicitātes risks vai paaugstināts aknu laboratorijas līmenis. NRH gadījumi tika diagnosticēti, ņemot aknu biopsijas. NRH sastopamība jāņem vērā visiem pacientiem ar portāla hipertensijas un / vai cirozei līdzīga attēla klīniskām pazīmēm, kas redzamas aknu datortomogrāfijā, bet ar normālu transamināžu līmeni serumā un citiem cirozes pierādījumiem nav. Ja tiek diagnosticēta NRH, ārstēšana ar preparātu jāpārtrauc. Tas nav pētīts pacientiem ar seruma transamināžu līmeni> 2,5 x NAR (normas augšējā robeža) vai ar kopējo bilirubīna līmeni> 1,5 x NLN pirms ārstēšanas uzsākšanas. Ja seruma transamināžu aktivitāte ir> 3 x NAR un vienlaicīgi kopējā bilirubīna koncentrācija> 2 x NAV, ārstēšana jāpārtrauc. Ārstējot pacientus ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Ārstēšanas laikā ir palielināts kreisā kambara disfunkcijas risks. Pacientiem, kurus ārstēja ar trastuzumaba emtansīnu, 50 gadu laikā tika novērota kreisā kambara izsviedes frakcijas (LVEF) samazināšanās ar sākotnēji zemu LVEF vērtību (25 kg / m2). Pirms ārstēšanas uzsākšanas un regulāri (piemēram, ik pēc 3 mēnešiem) jāveic standarta sirdsdarbības testi (ehokardiogramma vai multi-gated radioizotopu angiogrāfija). Pacientu LVEF sākotnējā līmenī lielākajā daļā klīnisko pētījumu bija ≥50%. Pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju, smagiem aritmijas traucējumiem, kam nepieciešama ārstēšana, anamnēzē miokarda infarkts vai nestabila stenokardija 6 mēnešu laikā pirms randomizācijas vai ar elpas trūkuma miegu progresējošas neoplastiskas slimības dēļ. Kreisā kambara traucējumu gadījumā nākamā deva jāatliek vai terapija jāpārtrauc. Trastuzumaba emtansīna terapijas ietekme pacientiem, kuri pārtrauc trastuzumaba lietošanu ar infūziju saistītas reakcijas dēļ, nav pētīta; terapija ar šīm zālēm nav ieteicama šai pacientu grupai. Terapija jāpārtrauc pacientiem, kuriem attīstās smaga ar infūziju saistīta reakcija, līdz simptomi izzūd. Terapijas atsākšana jāapsver, pamatojoties uz reakcijas smaguma klīnisko vērtējumu. Ārstēšana jāpārtrauc, ja rodas dzīvībai bīstama infūzijas reakcija. Trastuzumaba emtansīna terapijas ietekme pacientiem, kuri paaugstinātas jutības dēļ pārtrauca trastuzumaba lietošanu, nav pētīta; Trastuzumaba emtansīna lietošana šiem pacientiem nav ieteicama. Pacienti jākontrolē par paaugstinātas jutības / alerģiskām reakcijām, simptomi var būt tādi paši kā ar infūziju saistītas reakcijas; novērotas smagas anafilaktiskas reakcijas. Ja attīstās paaugstināta jutība (ar pastiprinātu reakciju nākamo infūziju laikā), trastuzumaba emtansīna terapija jāpārtrauc.Hemorāģisko notikumu (ieskaitot CNS, elpošanas un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu) riska dēļ jāievēro piesardzība un jāapsver papildu uzraudzība, ja tos lieto vienlaikus ar antikoagulantiem vai antiagregantiem. Pirms katras trastuzumaba emtansīna devas ievadīšanas ieteicams kontrolēt trombocītu skaitu. Trastuzumaba emtansīna terapijas laikā rūpīgi jānovēro pacienti ar trombocitopēniju (≤100 000 / mm3) un pacienti, kuri saņem antikoagulantu terapiju (piemēram, varfarīnu, heparīnu, zemas molekulmasas heparīnus). Trastuzumaba emtansīns nav pētīts pacientiem ar trombocītu skaitu ≤ 100 000 / mm3 pirms terapijas uzsākšanas. Trombocitopēnijas pasliktināšanās gadījumā līdz 3. pakāpei vai augstāk (3) preparātu nedrīkst lietot, kamēr toksicitāte nav samazinājusies līdz 1. pakāpei (≥75 000 / mm3). Klīniskajos pētījumos ar trastuzumaba emtansīnu ir novērota 1. pakāpes perifēra neiropātija, galvenokārt sensoro. Pacienti ar ≥ 3 pakāpes perifēro neiropātiju tika izslēgti no dalības klīniskajos pētījumos. Pacientu ar 3. vai 4. pakāpes perifēro neiropātiju ārstēšana periodiski jāpārtrauc, līdz komplikācija tiek samazināta līdz pakāpei ≤2. Pacienti regulāri jāpārbauda, ​​vai nav neirotoksicitātes pazīmju. Lai uzlabotu bioloģisko preparātu izsekojamību, ievadīto zāļu tirdzniecības nosaukums ir skaidri jānorāda (vai jānorāda) pacienta lietā. Zāļu drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta, jo izplatīts krūts vēzis šajā populācijā nav sastopams. To nedrīkst ievadīt kā bolus vai ātru injekciju.

Nevēlama darbība

Ļoti bieži: urīnceļu infekcija, trombocitopēnija, anēmija, hipokaliēmija, bezmiegs, perifēra neiropātija, galvassāpes, asiņošana, deguna asiņošana, klepus, aizdusa, stomatīts, caureja, vemšana, slikta dūša, aizcietējums, sausa mute, sāpes vēderā. izsitumi, muskuļu un skeleta sistēmas sāpes, artralģija, mialģija, nogurums, drudzis, astēnija, drebuļi, transamināžu līmeņa paaugstināšanās. Bieži: neitropēnija, leikopēnija, paaugstināta jutība, reibonis, disgeizija, atmiņas traucējumi, sausās acs sindroms, konjunktivīts, redzes traucējumi, palielināta asarošana, kreisā kambara disfunkcija, hipertensija, dispepsija, smaganu asiņošana, ādas nieze, alopēcija, nagu slimība , plaukstu-plantāru eritrodisestēzija, nātrene, perifēra tūska, sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās, ar infūziju saistītas reakcijas (ādas apsārtums, drebuļi, drudzis, aizdusa, zems asinsspiediens, sēkšana, bronhu spazmas, tahikardija). Retāk: pneimonija (ILD), hepatotoksicitāte, aknu mazspēja, mezglaina reģeneratīvā hipertrofija, portāla hipertensija, ekstravazācija injekcijas vietā (eritēma, maigums, ādas kairinājums, sāpes vai pietūkums). Turklāt ir novērota hiperbilirubinēmija. Klīniskajos pētījumos transamināžu līmeņa paaugstināšanās serumā (1.-4. Pakāpe) novēroja terapijas laikā ar trastuzumaba emtansīnu un parasti bija pārejoša. Transamināžu līmeņa paaugstināšanās visbiežāk bija pārejoša, maksimumu sasniedzot 8. dienā pēc devas ievadīšanas. Pēc tam toksicitāte samazinājās līdz 1. pakāpei vai izzuda pirms nākamā cikla. Bija arī kumulatīvais efekts (pacientu ar 1-2 pakāpes ALAT / ASAT paaugstināšanos procentuālais daudzums palielinājās nākamajos ciklos). Pacientiem ar paaugstinātu transamināžu līmeni lielākā daļa pacientu 30 dienu laikā pēc pēdējās trastuzumaba emtansīna devas samazinājās vai atjaunojās 1. pakāpes toksicitāte. Kreisā kambara disfunkcija tika konstatēta 2,2% pacientu, kas piedalījās klīniskajos pētījumos. Vairumā gadījumu 1. vai 2. pakāpes LVEF samazināšanās bija asimptomātiska. 3. vai 4. pakāpes toksicitāte tika novērota 0,4% pacientu, parasti sākotnējos ārstēšanas ciklos (1–2). Par smagiem (≥3. Pakāpes) hemorāģiskiem notikumiem ziņots 2,2% no visiem pacientiem. Trombocitopēnija klīniskajos pētījumos notika 24,9% pacientu, un tā bija visizplatītākā blakusparādība, kuras dēļ terapija tika pārtraukta. Klīniskajos pētījumos trombocitopēnijas sastopamība un smaguma pakāpe Āzijas pacientiem bija augstāka. Daži pacienti, kuriem attīstījās šīs komplikācijas, tika ārstēti arī ar antikoagulantu terapiju. Bija letālas asiņošanas epizodes un smagas asiņošanas komplikācijas, tostarp asiņošana no CNS. 5,3% pacientu bija pozitīvi anti-trastuzumaba emtansīna antivielas.

Grūtniecība un zīdīšanas periods

Trastuzumaba emtansīna lietošana grūtniecēm nav ieteicama. Pirms grūtniecības sievietes jāinformē par augļa kaitējuma iespējamību. Tomēr pacientiem, kuriem iestājas grūtniecība, nekavējoties jāsazinās ar ārstu. Ja grūtnieci ārstē ar trastuzumaba emtansīnu, ieteicams rūpīgi uzraudzīt daudznozaru komandu. Trastuzumabs var izraisīt augļa bojājumus vai nāvi, ja to lieto grūtniecei. Grūtnieču bērniem, kuri ārstēti ar šo preparātu, ziņots par oligohidramnija gadījumiem, no kuriem daži izraisīja letālu plaušu hipoplāziju. DM1, trastuzumaba emtansīna citotoksiskā sastāvdaļa, var būt teratogēna un potenciāli embriotoksiska. Pirms trastuzumaba emtansīna terapijas uzsākšanas sievietēm jāpārtrauc zīdīšana. Pacienti var sākt zīdīšanu 7 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar zālēm un 7 mēnešus pēc pēdējās trastuzumaba emtansīna devas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Efektīvas kontracepcijas metodes jāizmanto arī vīriešiem vai viņu partnerēm.

Komentāri

Pacienti, kuriem rodas ar infūziju saistītas reakcijas, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, kamēr šie simptomi nav izzuduši. Informācija sagatavota, pamatojoties uz Zāļu apraksts 13.07.2017 Pašreizējais zāļu apraksts ir pieejams vietnē www.roche.pl.

Mijiedarbība

Metabolisma pētījumu in vitro rezultāti ar cilvēka aknu mikrosomām norāda, ka DM1 galvenokārt metabolizē enzīms CYP3A4 un mazākā mērā - CYP3A5. Jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, atazanavira, indinavira, nefazodona, nelfinavira, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) lietošanas, jo tas var palielināt DM1 līmeni un toksicitāti. Jāapsver alternatīva zāļu forma, kas neinhibē vai tikai nedaudz kavē CYP3A4. Ja nevar izvairīties no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošanas un, ja iespējams, apsveriet iespēju aizkavēt trastuzumaba emtansīna lietošanu, līdz CYP3A4 inhibitori tiek atbrīvoti no cirkulācijas (aptuveni 3 inhibitoru pusperiodi). Tomēr, ja vienlaikus tiek lietots spēcīgs CYP3A4 inhibitors un ārstēšanu ar trastuzumaba emtansīnu nevar aizkavēt, šādos gadījumos pacients rūpīgi jānovēro, vai nav nevēlamas ietekmes.

Preparāts satur vielu: Trastuzumaba emtansīns