Jaunas terapijas SMA. Galu galā slimību var apturēt

Vēl pirms dažiem gadiem pacienti ar mugurkaula muskuļu atrofiju varēja piedalīties tikai jaunu zāļu klīniskajos pētījumos, lietot fizikālo terapiju un ārstēšanu, kas uzlabo dzīves kvalitāti, un gaidīt, kamēr kāds beidzot izstrādās efektīvu terapiju. Viņi to redz: nesen SMA attīstību var apturēt, jo ir pieejamas zāles, kas palēnina slimības gaitu un daudziem pacientiem dod cerību uz neatkarību.

Nesen pētnieki paziņoja par SMA efektīvu ārstēšanu. Tomēr mugurkaula muskuļu atrofijas ārstēšanas vēsture nav ilga - efektīvs līdzeklis pret šo slimību tiek meklēts gadiem ilgi.

SMA ir viena no retajām slimībām, kas var parādīties zīdaiņiem, taču to nevar noteikt nevienā ultraskaņas izmeklējumā, kas grūtniecības laikā tiek nozīmēts topošajām māmiņām. Akūtā formā tas parādās pirmajās dzīves nedēļās vai mēnešos.

Vecāki pamana, ka mazulis, kurš līdz šim ir attīstījies harmoniski, pēkšņi sāk viegli nogurst, sūcas un elpo ar grūtībām, ļoti klusi raud vai faktiski čīkst, jo viņam nav spēka ne uz ko citu. Slimība attīstās arī vecākiem bērniem, kā arī pusaudžiem un pieaugušajiem (un jo vēlāk parādās pirmie simptomi, jo parasti tas ir vieglāks).

Pacienti ar mugurkaula muskuļu atrofiju pakāpeniski zaudē spēju kontrolēt savu ķermeni, jo viņu muskuļi kļūst arvien vājāki. Lielākā daļa no viņiem pēc kāda laika atrodas tikai ratiņkrēslā, un viņiem ir nepieciešama palīdzība katrā, pat vienkāršākajā, darbībā.

Visus šos simptomus izraisa SMN olbaltumvielu (kas atbild par motoro neironu pareizu darbību) ražošanas deficīts, kas rodas kļūdas dēļ 5. hromosomā esošajā SMN1 gēnā. Ja šī proteīna ir par maz, neironi mirst un muskuļi sāk atrofēties, izraisot daļēju vai pat pilnīgu paralīzi.

Polijā vienam no 35 cilvēkiem ir gēna mutācija, kas atbildīga par SMN proteīna kodēšanu.Ja tas ir abiem vecākiem, risks, ka viņu bērnam ir SMA, ir 25 procenti. Tiek lēsts, ka katru gadu mūsu valstī 40 mazuļi piedzimst ar mugurkaula muskuļu atrofiju.

Dzīves komforts SMA pacientiem

Mugurkaula muskuļu atrofijas simptomi ir zināmi gadsimtiem ilgi, un pirmais oficiālais slimības apraksts, kas pazīstams medicīnā, ir datēts ar 1891. gadu - toreiz austriešu neirologs Gvido Verdnigs aprakstīja tā zīdaiņu formu. Tā kā līdzīgu aprakstu gandrīz vienlaikus rakstīja cits neirologs, vācietis Johans Hofmans, šī SMA forma tiek dēvēta arī par Werdnig-Hoffmann sindromu.

Daudzus gadus nebija efektīvas ārstēšanas. Lai nodrošinātu pacientu dzīves komfortu un dažās slimības formās arī pagarinātu laiku, kad viņi ir salīdzinoši neatkarīgi, tika īstenota simptomātiska ārstēšana: fizikālā terapija, ortopēdiskā ārstēšana un elpošanas atbalsts. Kamēr pacients staigāja, terapijas mērķis bija pēc iespējas ilgāk pagarināt šo stāvokli, uzlabojot - katru dienu veicot individuālu rehabilitāciju - muskuļu spēku, elpošanas efektivitāti un novēršot locītavu kontraktūras.

Daudz kas tomēr bija atkarīgs no pacienta stāvokļa un pakāpes, kādā viņš bija invalīds. Cilvēkiem, kuru slimība bija pilnībā imobilizēta, tika mēģināts novērst skoliozes, kontraktūru un elpošanas mazspējas attīstību.

SMA ārstēšanas grūtības

SMA ģenētiskais pamats tika aprakstīts 2005. gadā, un kopš tā laika darbs ar zālēm, kas varētu novērst SMN olbaltumvielu deficītu, notiek pilnā ātrumā. Mugurkaula muskuļu atrofijas ārstēšanai ir izmēģinātas vairākas vielas, gan tās, kas paredzētas “kļūdaina” gēna labošanai, gan tās, kas palielinātu SMN olbaltumvielu daudzumu.

Ir eksperimentēti ar ķīmiskajiem savienojumiem, kas palielināja SMN2 gēna aktivitāti (dvīņu gēns SMN1, kas arī ražo SMN olbaltumvielu, bet nepietiekamā daudzumā) - augšanas hormons, prolaktīns, zāles vēža ārstēšanai un histona deacetilāzes inhibitoru klases zāles ir tikai daži no tiem.

Pētnieki apskatīja arī dabiskos polifenolus (kurkumīnu, resveratolu), aminoglikozīdus un vielas, kas līdzīgos gadījumos palīdzēja dzīvniekiem - nātrija butirātu un nātrija fenilbutirātu. Tikko tika atklāts, ka dažiem pacientiem palīdz valproiskābe kopā ar L-karnitīnu: diemžēl izrādījās, ka vairumā gadījumu arī šai vielai nav nekādas ietekmes.

Zināmas cerības bija arī uz hormonu TRH, kam vajadzēja novērst neironu nāvi, un uz vielu, kas veiksmīgi izmantota amiotrofās laterālās sklerozes ārstēšanai - arī tās ir izrādījušās sterilas, tāpat kā inducētas cilmes šūnas.

Jaunas perspektīvas SMA ārstēšanā

Gandrīz 120 gadus pēc slimības pirmās aprakstīšanas tunelī parādījās gaisma: zinātnieki sāka domāt, vai ir iespējams modificēt SMN2 gēna kopumu, lai kodētu vairāk SMN olbaltumvielu. Pētījuma laikā tika novērots, ka šādām īpašībām ir vairākas vielas, tostarp aminoglikozīdi un antibiotikas no tetraciklīnu grupas.

2008. gadā izrādījās, ka SMN2 gēnu var modificēt ar sintētisko oligonukleotīdu palīdzību. Piecus gadus vēlāk sākās pirmās sintētiskos nukleotīdus saturošās zāļu vielas klīniskie izmēģinājumi, kas ekspertiem sagādāja lielas cerības.

Drīz tika pētītas arī citas molekulas: branaplams (palielinot SMN olbaltumvielu līmeni, modificējot SMN2 gēna pre-mRNS sastāvu, RG7800 (kas modificēja SMN2 gēna salikumu tā, ka izveidojās ievērojams daudzums trūkstošā SMN proteīna) un viela, ko sauc par risdiplamu, kas ievērojami palielināja SMN olbaltumvielas visos audos.

Pašlaik branaplams joprojām ir izpētes fāzē, savukārt risdiplāma pētījumu rezultāti ir tik daudzsološi, ka šīs vielas ražotājs ir iesniedzis pieteikumu apstiprināšanai ASV visu SMA formu ārstēšanai. Klīniskā izmēģinājuma fāzē tomēr ir divas molekulas, kas darbojas, lai stiprinātu SMA pacientu muskuļus: reldesemtiv un SRK-015.

Panākumi SMA ārstēšanā

2016. gada 23. decembris ir sasniegums SMA ārstēšanā: šajā dienā zāļu sintētisko nukleotīdu bāzes ražotājs saņēma Amerikas Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) apstiprinājumu ieviest šo vielu visu šīs slimības formu ārstēšanai ASV un valstīs, kuras tieši lieto par FDA lēmumu.

2017. gada 30. decembrī Eiropas Komisija pieņēma līdzīgu lēmumu, kas ļāva zālēm ārstēt visu veidu SMA ES valstīs. Pirmais Polijas pacients narkotiku programmā tika iekļauts 2019. gada 27. februārī. Pašlaik, kā uzsvēra prof. Dr. hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, Gdaņskas Medicīnas universitātes Attīstības neiroloģijas nodaļas vadītāja, ārstēšana attiecas uz visiem Polijas pacientiem ar SMA neatkarīgi no viņu vecuma un slimības veida.

Ko mēs zinām par šīm zālēm? Tas ir oligonukleotīds, sintētisks DNS fragments. Šīs vielas molekula ir tik liela, ka tā nepārsniedz asins-smadzeņu barjeru, tāpēc zāles jāievada tieši muguras smadzenēs esošajā cerebrospinālajā šķidrumā - tikai šāds lietošanas veids ļauj tai nokļūt motoros neironos, kas ir muguras smadzeņu daļa. vads.

Pēc ievadīšanas tas iekļūst motoro neironu šūnas kodolā un modificē SMN2 gēna salikumu tā, ka tas sāk kodēt vairāk nekā pirms SMN proteīna, "pārņemot" SMN1 gēna funkciju. Terapija kombinācijā ar ikdienas rehabilitāciju kavē slimības gaitu un uzlabo veselību daudziem pacientiem. Bet ne visi: kā Prof. Dr. hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, zāles nespēj atjaunot to cilvēku efektivitāti, kuru nervu sistēma ir bojāta SMA progresēšanas dēļ un kuri paši nespēj izkustināt muskuļus.

Tomēr zāļu ievadīšana, kad pacients joprojām ir relatīvi piemērots, un tāpēc slimības sākumā ļauj modulēt bojāto gēnu tādā mērā, lai novērstu turpmākas deģeneratīvas izmaiņas.

Piešķirot zāles zīdaiņiem pirms pirmo simptomu parādīšanās, var novērst arī smagākās slimības formas - SMA01 - attīstību. To apstiprināja NURTURE pētījums, kas tika veikts kopš 2015. gada, un tajā piedalījās jaundzimušie ar ģenētiski pierādītu mugurkaula muskuļu atrofiju, kuriem vēl nebija slimības simptomu - katrs no 25 bērniem, kuri tiek ārstēti agrīnā stadijā, var sēdēt bez atbalsta, un 22 no viņiem ir spējīgi staigāt patstāvīgi. .

Lielākā daļa šo bērnu šīs prasmes apguva vienlaikus ar veseliem bērniem. Tāpēc gan ārsti, gan bērnu ar SMA vecāki tagad aicina visus jaundzimušos pārbaudīt SMA, pateicoties kuriem slimie bērni varētu saņemt zāles pirmajā dzīves nedēļā.

Ieteicamais raksts:

Ieteicamais raksts:

Kopš 2019. gada maija ASV ir pieejama arī zāļu viela gēnu terapijai bērniem līdz 2 gadu vecumam. Šī viela satur vīrusus no scAAV9 saimes - pēc ievadīšanas tie iekļūst motoro neironu šūnās, pārnesot kodolam sintētisku DNS sekvenci, kas atbilst SMN1 gēnam. Trūkstošā SMN proteīna kodēšana sākas gandrīz nekavējoties, un tā līmenis nākamajās dienās ievērojami palielinās, tāpēc šīs zāles ir īpaši efektīvas zīdaiņu ārstēšanā, jo viņiem slimība attīstās visstraujāk. Zāles var ievadīt tikai vienu reizi, jo pēc to lietošanas organismam rodas pastāvīga imunitāte pret vīrusu. To nevar lietot cilvēki, kas ir imūni pret šo vīrusu (aplēses liecina, ka līdz 50% pieaugušo ir imūna). Pašlaik zāles tiek ievadītas intravenozi, un ražotājs strādā pie formas, ko ievada ar jostas daļas punkciju, un Eiropas Savienībā notiek zāļu apstiprināšanas procedūra.