Otrdiena, 2013. gada 17. septembris. Šanhajas Medicīnas lietu institūta un Scripps Research Institute zinātnieki pēc iespējas precīzāk ir definējuši HIV ieteicamo atslēgu, lai iekļūtu cilvēka ķermeņa imūnsistēmas šūnās. Tas ir koreceptors CCR5, kas atrodas uz aizstājošo šūnu vai limfocītu virsmas. Tas nav vienīgais HIV ienākšanas ceļš, bet viens no vissvarīgākajiem.
Cilvēka imūndeficīta vīrusam (HIV) ir nepieciešams CD4 receptors, lai inficētu dažādus organisma limfocītus, bet tam ir arī mijiedarbībā ar vienu no diviem līdzreceptoriem, kas arī atrodas uz šūnu virsmas: CCR5 vai CXCR4. Ķīniešu un amerikāņu pētniekiem ir izdevies izveidot perfektu fotoattēlu par pirmo, pievienojot to tam, ko viņi jau ir sagatavojuši no otra līdzsaņēmēja.
Ideāla fotogrāfija ir nekas cits kā koriģētāja, tā sauktā kristāla, augstas izšķirtspējas atomu struktūra, kaut kas, pēc Nacionālā mikrobioloģijas centra Molekulārās patoloģijas zonas direktora Hosē Alkami domām, ir ļoti grūti sasniedzams šāda veida molekulas, kas attaisno šī atraduma publicēšanu prestižajā žurnālā “Science”.
Kā paskaidroja šis eksperts, infekcijas sākumā 100% HIV ievada šūnā CCR5 korektoru, bet visā infekcijas laikā aptuveni 40% pacientu vīrusi mainās, lai izmantotu otru korektors, CXCR4. Tajā laikā vīrusi maina uzvārdu un tiek saukti par “no tropism R5” uz vīrusiem “no tropism X4”. Lai vēl vairāk sarežģītu vienādojumu, daži vīrusi - tropi R5X4 - vienlaikus nonāk abās vietnēs.
"Tās ir durvis ar divām slēdzenēm; tāpēc, kad viena no tām tiek bloķēta ar narkotikām, vīruss var atvērt durvis, izmantojot otru slēdzeni, " saka Alcamí. Šī farmakoloģiskā bloķēšana ir panākta tikai vienu reizi un tikai uz CCR5, pateicoties Maraviroc - zālēm, kuras mūsdienās lieto seropozitīvos, kad dažas no pirmajām ārstēšanas līnijām norādītajām kombinācijām vairs nedarbojas.
Vissvarīgākās publikācijas, kas publicētas žurnālā Science, sekas ir tādas, ka no CCR5 kristalogrāfiskās struktūras var izveidot jaunas zāles, kas iedarbojas uz šo mērķi, tādējādi novēršot HIV iekļūšanu caur šo līdzreceptoru. Šo ideju precīzi ietekmē redakcija, kas pievienota rakstam, kuru rakstījis Kornela universitātes pētnieks Pērs Johans Klasse. Autore norāda, ka tas ne tikai kalpos jaunu zāļu ražošanai pret CCR5, bet arī uzlabos zināšanas par vīrusa mijiedarbību ar citām šūnu daļām, piemēram, aploksni.
"Narkotikas var tikt izstrādātas vispirms datorā un pēc tam reālā veidā, kas precīzi atbilst jaunizveidotajai struktūrai, " saka Alcamí. Bet turklāt šis atklājums hipotētiski varētu izraisīt ievērojamu seropozitīvo pacientu dzīves kvalitātes uzlabošanos. "Šobrīd mums jau ir iespēja kontrolēt vīrusu ar vienu ikdienas tableti, bet nākotnē jūs varētu domāt par terapiju, kas tiks ievadīta divas vai pat reizi nedēļā, " sacīja Alcamí.
Šī līdzreceptora kristāls tiek pievienots citiem kristāliem no citām vīrusa daļām, piemēram, tā apvalkam vai integrāzei un proteāzei. Visas šīs struktūras ir novedušas pie jaunu narkotiku izstrādes pret HIV, un var teikt, ka tās ir veicinājušas faktu, ka vīruss vairumā gadījumu ir kļuvis letāls un tiek kontrolēts ar medikamentiem.
Vēl viena atklājuma priekšrocība ir tā, ka "tas palīdzēs saprast, kāpēc ir vīrusi, kuri dod priekšroku vienai vai otrai slēdzenei, lai atvērtu ieejas durvis", skaidro CNM speciālists.
Pētījuma autori sešus gadus mēģināja izgatavot šo molekulāro fotogrāfiju, jo galvenā autore Beili Wu no Materia Medica izvēlējās Scripps Research Institute veikt pēcdoktorantūras apmācību HIV līdzsaņēmējiem, kur viņš apmācījās Raimonda Stīvensa laboratorijā., vēl viens no autoriem. "Tagad, kad mums ir divu līdzreceptoru trīsdimensiju struktūras, ļoti iespējams, ka mēs redzēsim jaunās paaudzes terapiju pret HIV, " pēdējais teica paziņojumā presei.
Lai sasniegtu šo augstas kvalitātes fotogrāfiju, zinātnieki precīzi izmantoja zāles, kas bloķē ieeju korektorā, jo tā "stabilizē CCR5 vienā pozīcijā", skaidro Alcamí.
Spānijas pētnieks pārzina savu ķīniešu un amerikāņu kolēģu darbu. Faktiski, pētot “Zinātni”, tiek minēti divi darbi, no kuriem viņš ir līdzautors ar citu Spānijas zinātnieku Havjeru Garsiju Peresu un Pasteura institūta pētniekiem. Vienā no tām viņi, nedomājot par “kristāla” zīmēšanu, definēja mijiedarbību starp Maraceroc un korektoru, uz kuru tas iedarbojas. Otrajā daļā tika pētīti daži narkotiku rezistences aspekti, tieši cita atklājuma iespējamā lietderība, kas arī noderēs, lai sāktu saprast, kāpēc dažos gadījumos tik efektīvas zāles vairs nav tādas.
Alcamí saka, ka pašlaik ir 26 narkotikas pret HIV. "Lai gan 10 vai 12 varētu izslēgt, jo tie ir novecojuši, mums joprojām ir 14. Prioritāte ir ne tik daudz, lai iegūtu lielāku medikamentu skaitu, bet galvenokārt molekulas, kas vīrusa ciklā iedarbojas uz jauniem mērķiem, " viņš saka.
Lai arī Maraviroc ir tā saucamās otrās līnijas zāles (tās nav parakstītas tikko diagnosticētam HIV pacientam), šīs zāles ir ļoti svarīgas, jo tās ir vienīgās, kuras šobrīd tirgo un novērš vīrusa iekļūšanu šūnā, lai gan, kā norāda Alcamí, tas Nav paredzēts, ka tā varētu iejaukties vīrusa izskaušanā.
"Tās ir spēcīgas zāles ar ļoti nelielu toksicitāti un ļoti ilgu mūžu, kas ļauj sapņot par turpmāku terapeitisko kombināciju, kas nav jāievada katru dienu, " viņš saka.
Ideālā pasaulē šī iespējamā kombinācija varētu sastāvēt no divu zāļu maisījumiem, kas aizver pāreju uz HIV abos līdzreceptoros. Pirmajā - Maraviroc jau pastāv, lai gan šis kristāls potenciāli ļaus attīstīt jaunas zāles, kuru mērķis ir bloķēt CCR5 korektora lietošanu HIV. Tomēr attiecībā uz CXCR4 līdzreceptoru nav bijis iespējams radīt nevienu medikamentu, lai gan kristāls ir publicēts trīs gadus. "Visi mēģinājumi nav bijuši toksicitātes dēļ, " secina Alcamí.
Avots:
Tags:
Reģenerācija Ģimene Labsajūta
Cilvēka imūndeficīta vīrusam (HIV) ir nepieciešams CD4 receptors, lai inficētu dažādus organisma limfocītus, bet tam ir arī mijiedarbībā ar vienu no diviem līdzreceptoriem, kas arī atrodas uz šūnu virsmas: CCR5 vai CXCR4. Ķīniešu un amerikāņu pētniekiem ir izdevies izveidot perfektu fotoattēlu par pirmo, pievienojot to tam, ko viņi jau ir sagatavojuši no otra līdzsaņēmēja.
Ideāla fotogrāfija ir nekas cits kā koriģētāja, tā sauktā kristāla, augstas izšķirtspējas atomu struktūra, kaut kas, pēc Nacionālā mikrobioloģijas centra Molekulārās patoloģijas zonas direktora Hosē Alkami domām, ir ļoti grūti sasniedzams šāda veida molekulas, kas attaisno šī atraduma publicēšanu prestižajā žurnālā “Science”.
Kā paskaidroja šis eksperts, infekcijas sākumā 100% HIV ievada šūnā CCR5 korektoru, bet visā infekcijas laikā aptuveni 40% pacientu vīrusi mainās, lai izmantotu otru korektors, CXCR4. Tajā laikā vīrusi maina uzvārdu un tiek saukti par “no tropism R5” uz vīrusiem “no tropism X4”. Lai vēl vairāk sarežģītu vienādojumu, daži vīrusi - tropi R5X4 - vienlaikus nonāk abās vietnēs.
"Tās ir durvis ar divām slēdzenēm; tāpēc, kad viena no tām tiek bloķēta ar narkotikām, vīruss var atvērt durvis, izmantojot otru slēdzeni, " saka Alcamí. Šī farmakoloģiskā bloķēšana ir panākta tikai vienu reizi un tikai uz CCR5, pateicoties Maraviroc - zālēm, kuras mūsdienās lieto seropozitīvos, kad dažas no pirmajām ārstēšanas līnijām norādītajām kombinācijām vairs nedarbojas.
Praktiskās sekas
Vissvarīgākās publikācijas, kas publicētas žurnālā Science, sekas ir tādas, ka no CCR5 kristalogrāfiskās struktūras var izveidot jaunas zāles, kas iedarbojas uz šo mērķi, tādējādi novēršot HIV iekļūšanu caur šo līdzreceptoru. Šo ideju precīzi ietekmē redakcija, kas pievienota rakstam, kuru rakstījis Kornela universitātes pētnieks Pērs Johans Klasse. Autore norāda, ka tas ne tikai kalpos jaunu zāļu ražošanai pret CCR5, bet arī uzlabos zināšanas par vīrusa mijiedarbību ar citām šūnu daļām, piemēram, aploksni.
"Narkotikas var tikt izstrādātas vispirms datorā un pēc tam reālā veidā, kas precīzi atbilst jaunizveidotajai struktūrai, " saka Alcamí. Bet turklāt šis atklājums hipotētiski varētu izraisīt ievērojamu seropozitīvo pacientu dzīves kvalitātes uzlabošanos. "Šobrīd mums jau ir iespēja kontrolēt vīrusu ar vienu ikdienas tableti, bet nākotnē jūs varētu domāt par terapiju, kas tiks ievadīta divas vai pat reizi nedēļā, " sacīja Alcamí.
Šī līdzreceptora kristāls tiek pievienots citiem kristāliem no citām vīrusa daļām, piemēram, tā apvalkam vai integrāzei un proteāzei. Visas šīs struktūras ir novedušas pie jaunu narkotiku izstrādes pret HIV, un var teikt, ka tās ir veicinājušas faktu, ka vīruss vairumā gadījumu ir kļuvis letāls un tiek kontrolēts ar medikamentiem.
Vēl viena atklājuma priekšrocība ir tā, ka "tas palīdzēs saprast, kāpēc ir vīrusi, kuri dod priekšroku vienai vai otrai slēdzenei, lai atvērtu ieejas durvis", skaidro CNM speciālists.
Pētījuma autori sešus gadus mēģināja izgatavot šo molekulāro fotogrāfiju, jo galvenā autore Beili Wu no Materia Medica izvēlējās Scripps Research Institute veikt pēcdoktorantūras apmācību HIV līdzsaņēmējiem, kur viņš apmācījās Raimonda Stīvensa laboratorijā., vēl viens no autoriem. "Tagad, kad mums ir divu līdzreceptoru trīsdimensiju struktūras, ļoti iespējams, ka mēs redzēsim jaunās paaudzes terapiju pret HIV, " pēdējais teica paziņojumā presei.
Lai sasniegtu šo augstas kvalitātes fotogrāfiju, zinātnieki precīzi izmantoja zāles, kas bloķē ieeju korektorā, jo tā "stabilizē CCR5 vienā pozīcijā", skaidro Alcamí.
Spānijas pētnieks pārzina savu ķīniešu un amerikāņu kolēģu darbu. Faktiski, pētot “Zinātni”, tiek minēti divi darbi, no kuriem viņš ir līdzautors ar citu Spānijas zinātnieku Havjeru Garsiju Peresu un Pasteura institūta pētniekiem. Vienā no tām viņi, nedomājot par “kristāla” zīmēšanu, definēja mijiedarbību starp Maraceroc un korektoru, uz kuru tas iedarbojas. Otrajā daļā tika pētīti daži narkotiku rezistences aspekti, tieši cita atklājuma iespējamā lietderība, kas arī noderēs, lai sāktu saprast, kāpēc dažos gadījumos tik efektīvas zāles vairs nav tādas.
Alcamí saka, ka pašlaik ir 26 narkotikas pret HIV. "Lai gan 10 vai 12 varētu izslēgt, jo tie ir novecojuši, mums joprojām ir 14. Prioritāte ir ne tik daudz, lai iegūtu lielāku medikamentu skaitu, bet galvenokārt molekulas, kas vīrusa ciklā iedarbojas uz jauniem mērķiem, " viņš saka.
Lai arī Maraviroc ir tā saucamās otrās līnijas zāles (tās nav parakstītas tikko diagnosticētam HIV pacientam), šīs zāles ir ļoti svarīgas, jo tās ir vienīgās, kuras šobrīd tirgo un novērš vīrusa iekļūšanu šūnā, lai gan, kā norāda Alcamí, tas Nav paredzēts, ka tā varētu iejaukties vīrusa izskaušanā.
"Tās ir spēcīgas zāles ar ļoti nelielu toksicitāti un ļoti ilgu mūžu, kas ļauj sapņot par turpmāku terapeitisko kombināciju, kas nav jāievada katru dienu, " viņš saka.
Ideālā pasaulē šī iespējamā kombinācija varētu sastāvēt no divu zāļu maisījumiem, kas aizver pāreju uz HIV abos līdzreceptoros. Pirmajā - Maraviroc jau pastāv, lai gan šis kristāls potenciāli ļaus attīstīt jaunas zāles, kuru mērķis ir bloķēt CCR5 korektora lietošanu HIV. Tomēr attiecībā uz CXCR4 līdzreceptoru nav bijis iespējams radīt nevienu medikamentu, lai gan kristāls ir publicēts trīs gadus. "Visi mēģinājumi nav bijuši toksicitātes dēļ, " secina Alcamí.
Avots:
