Audzēja nekrozes faktori ir iekaisumu veicinoši citokīni. Tas nozīmē, ka tie ir proteīni, kas iesaistīti iekaisuma izraisīšanā. Ir atzīti divi šo citokīnu veidi: TNF-alfa un TNF-beta. Šo olbaltumvielu nosaukumi ir īsi ar audzēja nekrozes faktoru, kas nozīmē audzēja nekrozes faktoru. Kā darbojas audzēja nekrozes faktori? Kā TNF-alfa inhibitorus lieto slimību ārstēšanai?
Satura rādītājs
- Kas ir apoptoze?
- Kā darbojas audzēja nekrozes faktori?
- Kā TNF-alfa ietekmē neoplastiskās izmaiņas?
- No kurienes rodas TNF-alfa duālais darbības mehānisms?
- Kādus simptomus izraisa TNF līmeņa paaugstināšanās organismā?
- TNF-alfa kā zāles
- TNF-alfa inhibitori kā zāles
- TNF inhibitori reimatoīdā artrīta ārstēšanā
- TNF inhibitori vēža ārstēšanā
- Dabiski sastopami TNF inhibitori
Audzēja nekrozes faktori aktivizē plānveida pašnāvības šūnu nāves procesu, t.i., apoptozi. Tas ir mehānisms, kas aizsargā ķermeni no ģenētiski mutāciju pārmērīgas pavairošanas. Kad apoptozes process neizdodas, rodas kancerogenēze. TNF-alfa pro-apoptotiskās spējas ir klīniski pielietotas pretvēža terapijā.
Šo zāļu lietošana diemžēl ir saistīta ar nopietnām blakusparādībām. TNF-alfa lokāli audzēja zonā tiek ievadīta tikai reti.
No otras puses, TNF inhibitoriem ir daudz plašāks terapeitiskais potenciāls, ko imūnsupresīvas un imūnmodulējošas iedarbības dēļ parasti izmanto autoimūno slimību ārstēšanā.
Kas ir apoptoze?
Apoptozei ir svarīga loma cilvēka ķermeņa šūnu radīšanas un mirstības procesu līdzsvara uzturēšanā. Patoloģiskā parādība, kas izriet no plānotās šūnu nāves kavēšanas, ir jaunveidojumu veidošanās. Viens no apoptozes izraisošajiem mehānismiem ir šūnu membrānā izvietoto receptoru aktivācija. Šīs membrānas struktūras sauc par nāves domēniem. To aktivizēšana notiek, inter alia, pēc tam, kad ir piestiprināta atbilstoša signālmolekula, piemēram, TNF-alfa.
Kad tiek aktivizēta apoptoze receptoru stimulēšanas dēļ ar aktivatora vielu, izpildes fāze seko ļoti ātri. Atbilstoši fermenti noārda olbaltumvielu pamatelementus šūnā. Kodolā esošais DNS tiek kondensēts un pēc tam sagriezts gabalos. Galu galā visa šūna sadrumstalojas apopototiskajos ķermeņos, kurus pārņem imūno laupījumu šūnas. Izdalītajai TNF-alfa ir iespēja piesaistīt neitrofilus un stimulēt fagocitozi. Tas ir svarīgi, lai noņemtu no šūnas palikušās apoptotiskās šūnas.
Apoptozes procesa dēļ šūnu fermenti neiekļūst, un mutācijas šūnas iznīcināšanas laikā veselīgi audi netiek bojāti.
Kā darbojas audzēja nekrozes faktori?
Audzēja nekrozes faktorus ražo imūnsistēmas šūnas, galvenokārt monocīti un makrofāgi. TNF izdalīšanos stimulē tādi stimuli kā:
- endotoksīni
- vēža šūnas
- baktēriju toksīni
- parazīti
- vīrusi
- noteiktas zāles
TNF galvenā loma ir imūno šūnu aktivitātes regulēšana. TNF, kas ir endogēna, t.i., pretiekaisuma viela, ko ražo organisms. Tam ir spēja izraisīt drudzi, iekaisumu un kavēt vēža veidošanās procesu. Tas ir iesaistīts arī vīrusu replikācijas bloķēšanā un imūnās atbildes reakcijas ģenerēšanā sepses formā.
Pētījumi rāda, ka TNF ražošanas atcelšana ir saistīta ar daudzu slimību attīstību. Tas ietver Alcheimera slimību, vēzi, smagu depresiju, psoriāzi un zarnu iekaisuma slimības (IBD).
Kā TNF-alfa ietekmē neoplastiskās izmaiņas?
Audzēja nekrozes faktori ir divkārši pretēji kancerogenezei. Tas nozīmē, ka atkarībā no devas tiem var būt pretvēža īpašības vai stimulēt metastāžu veidošanos.
Zems TNF līmenis stimulē audzēja masas augšanu. Tās ietekmē tiek inhibēta mutantu šūnu apoptoze, savukārt tiek ietekmētas veselas šūnas, kas ieskauj neoplastisko bojājumu. Tajā pašā laikā slimās šūnas lielākā mērā pielīp asinsvadu endotēlijam. Tas noved pie viņu pārvietošanās pa traukiem, kā rezultātā neoplastiskas izmaiņas izplatās visā ķermenī. TNF-alfa līmenis paaugstinās, attīstoties noteiktiem vēža veidiem. Šīs vielas augstais līmenis asinīs nelabvēlīgi parāda slimības procesu pastiprināšanos. Tāpēc diagnostikā tiek izmantots TNF-alfa mērījums.
Augsta TNF-alfa koncentrācija izraisa cieto audzēju hemorāģisko nekrozi. Šī viela izraisa audzēja asinsvadu endotēlija bojājumus. Tas arī kavē slimo un veselīgo šūnu augšanu, pavairošanu un darbību. Šis fakts, cita starpā, rada augstu TNF-alfa toksicitāti, ko lieto kā pretvēža zāles.
No kurienes rodas TNF-alfa duālais darbības mehānisms?
Šīs divas pretējās sekas, ko izraisa audzēja nekrozes faktors, ir saistītas ar devas atkarīgo reakciju, ko izraisa nāves receptoru stimulēšana ar šo vielu. Pēc to aktivizēšanas šūnā ir divi iespējamie attīstības ceļi. Viens no tiem ir tādu procesu aktivizēšana, kuru mērķis ir aizsargāt šūnu pret nāvi. Tas noved pie dažādu olbaltumvielu sintēzes, kas iesaistītas šūnu izdzīvošanā un pavairošanā.
Otra iespējamā reakcija ir apoptotiskā ceļa uzsākšana. Pateicoties tam, tiek pārtraukta vēža šūnu pavairošana un diferenciācija. Tomēr TNF izraisītajai šūnu nāvei ir maza nozīme, salīdzinot ar tā milzīgo lomu iekaisumā. Audzēja nekrozes faktors aktivizē imūnsistēmas šūnas. Tas palielina neitrofilo leikocītu absorbcijas spēju un stimulē T un B limfocītu pavairošanu un specializāciju, tādējādi palīdzot aktīvi noņemt neoplastiskas izmaiņas.
Kādus simptomus izraisa TNF līmeņa paaugstināšanās organismā?
Vietējais TNF koncentrācijas pieaugums izraisa galvenos iekaisuma simptomus:
- augstāka temperatūra
- tūska
- apsārtums
- sāpes
- orgānu funkcijas zudums
Sistēmiski augsts TNF līmenis rada simptomus, kas līdzīgi hipotensīvam šokam. Tas ir stāvoklis, kad ķermeņa akūtas reakcijas uz šo vielu rezultātā rodas vairāku orgānu mazspēja un samaņas zudums. Tāpēc TNF-alfa kā pretvēža zāles audzēja iekšienē tiek ievadīta tikai lokāli.
Vēža attīstības laikā ilgstoša iedarbība uz zemu TNF līmeni notiek. Šāda paaugstināta audzēja nekrozes faktora ilgstoša klātbūtne izraisa novājēšanas sindromu.
TNF-alfa līmeņa paaugstināšanās organismā ir saistīta ar paaugstinātu uzņēmību pret alerģijām. Šī viela var būt iesaistīta arī astmas attīstībā. Tagad zinātnieki daudzu autoimūno slimību ģenēzi saista ar patoloģisku augšanas faktora līmeni organismā.
TNF-alfa kā zāles
TNF-alfa vēsture medicīnā sākās 19. gadsimta beigās. Ņujorkas ķirurgs Viljams Kolijs novēroja ļaundabīga audzēja samazināšanos pēc streptokoku baktēriju vietējas injicēšanas Streptococcus pyogenes. Nākamajā darba posmā pētnieks sāka izmantot mikroorganismus, kurus nogalināja augsta temperatūra. Pētījumi parādīja, ka audzēja saraušanās nebija saistīta ar pašām dzīvajām baktērijām, bet gan ar vielām, kas ir to šūnu sienu daļa. Hemorāģiska fibrosarkomas nekroze attīstījās laboratorijas dzīvniekiem, kuriem ievadīja polisaharīdus, kas ir daļa no baktēriju šūnu sienām.
1975. gadā tika izdalīts citokīns, kas veidojas imūnās atbildes reakcijā uz William Coley atklāto baktēriju polisaharīdu. Izrādījās, ka tieši šis imūnproteīns, nevis baktēriju vielas, izraisa audzēju hemorāģisko nekrozi. Viela tika nosaukta "audzēja nekrozes faktora alfa"vai īsāk TNF-alfa.
Audzēja nekrozes faktora alfa ir izmantota kā pretvēža zāles. Sakarā ar spēcīgo toksisko iedarbību uz ķermeni, to nevar ievadīt sistēmiski. To lieto tikai lokāli audzēju ārstēšanai. Joprojām tiek veikti pētījumi, lai modificētu šo vielu, lai iegūtu zāles ar samazinātu toksicitāti un paaugstinātu efektivitāti.
TNF-alfa inhibitori kā zāles
TNF inhibitori ir zāles, kas nomāc fizioloģisko reakciju uz audzēja nekrozes faktoru (TNF) kā daļu no iekaisuma reakcijas.
Audzēja nekrozes faktors ir iesaistīts autoimūno un imūno traucējumu attīstībā. Šajā traucējumu grupā ietilpst tādas slimības kā:
- reimatoīdais artrīts
- ankilozējošais spondilīts
- iekaisīga zarnu slimība
- psoriāze
- piodermija
- ugunsizturīga astma
Tādēļ joprojām tiek veikti pētījumi par jauniem TNF inhibitoriem, kurus varētu izmantot šo slimību ārstēšanā.
Sakarā ar TNF-alfa lomu vēža šūnu noņemšanā, šī proteīna inhibitori stimulē neoplastisku izmaiņu, piemēram, limfomu, veidošanos. Citas šo zāļu blakusparādības ir:
- infekcijas (īpaši latentas tuberkulozes reaktivācija)
- sirdskaite
- autoantivielu indukcija
- reakcijas injekcijas vietā
TNF aktivitātes inhibīciju var panākt ar monoklonālām antivielām. Šajā narkotiku grupā ietilpst:
- infliksimabs
- adalimumabs
- certolizumabs
- golimumabs
TNF aktivitātes blokādi var izraisīt arī, izmantojot rekombinanto receptoru proteīnu, kas bloķē audzēja nekrozes faktora receptoru. Zāles, kas darbojas šādā veidā, ir etanercepts.
TNF inhibitori reimatoīdā artrīta ārstēšanā
Ir pierādīts, ka audzēja nekrozes faktoram ir galvenā loma reimatoīdā artrīta attīstībā. Ir pierādīts, ka TNF līmenis palielinās gan reimatoīdā artrīta slimnieku sinoviālajā šķidrumā, gan sinovijā. Tas noved pie vietēja iekaisuma.
TNF inhibitoru klīnisko lietošanu reimatoīdā artrīta gadījumā ir pierādījuši Marks Feldmans un Ravinders N. Mainia. Anti-TNF zāles palīdz novērst B šūnu patoloģisko aktivitāti, kas ir atbildīgas par slimības attīstību.
Ir pierādīts, ka terapija, kas apvieno TNF inhibitorus ar metotreksātu, efektīvāk atjauno reimatoīdā artrīta slimnieku dzīves kvalitāti, salīdzinot ar atsevišķu zāļu terapiju.
TNF inhibitori vēža ārstēšanā
Sakarā ar iepriekš aprakstīto TNF dalību metastāžu veidošanā, šīs vielas inhibitori ir atraduši pielietojumu kā potenciālie pretvēža līdzekļi.
Anti-TNF terapija vēža ārstēšanā ir parādījusi tikai mērenu efektivitāti.
Infliksimabs, TNF-alfa inhibitors, dažiem pacientiem ilgstoši stabilizē šo slimību.
Citas šīs grupas zāles - etanercepts - tika pētītas krūts vēža un olnīcu vēža slimnieku ārstēšanā. Tas arī parādīja slimības stāvokļa stabilizēšanos pacientiem.
No otras puses, pētījumi par šo zāļu lietošanu pacientiem ar progresējošu aizkuņģa dziedzera vēzi nav parādījuši apmierinošu efektivitāti salīdzinājumā ar placebo.
Dabiski sastopami TNF inhibitori
Jaunākie pētījumi liecina, ka arī aktīvās vielas, kuras satur augi, var inhibēt TNF-alfa. Šīm īpašībām ir kurkumīns, kas atrodams kurkumā un katehīnos, kas iegūti no zaļās tējas.
Ir arī pētījumi, kas liecina, ka kaņepju un ehinacejas pretiekaisuma īpašības ir saistītas ar audzēja nekrozes faktora inhibīciju.
Avoti:
- Audzēja nekrozes faktora (TNF) un tā receptoru loma periodontitā, pamatojoties uz literatūru, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, 49. – 51. Lpp.
- Nāves receptori - pretvēža zāļu molekulārais mērķis, prof. Dr. hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
- Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Audzēja nekrozes faktora signalizācija". Šūnu nāve atšķiras. 10 (1): 45–65. tiešsaistes piekļuve
- Chen G, Goeddel DV (2002)."TNF-R1 signalizācija: skaists ceļš". Zinātne. 296 (5573): 1634–5., Tiešsaistes piekļuve
- Gaurs U, Aggarvals BB (2003). "TNF superģimenes locekļu proliferācijas, izdzīvošanas un apoptozes regulēšana". Bioķīmija. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. tiešsaistes piekļuve
- Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (2006. gada maijs). "Echinacea alkilamīdi ir jauna kanabinomimetiku klase. No 2. tipa kanabinoīdu receptoru atkarīga un neatkarīga imūnmodulējoša iedarbība". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. tiešsaistes piekļuve
- Korņejevs, KV; Atretkhany, KN; Drutskaja, MS; Grivennikov, SI; Kuprašs, DV; Nedospasovs, SA (2017. gada janvāris). "TLR-signalizējošie un proinflammatorie citokīni kā audzēju veidošanās virzītāji". Citokīns. 89: 127–135. tiešsaistes piekļuve
- Feldmann M, Maini RN (2003. gada oktobris). "Laskera klīniskās medicīnas pētījumu balva. TNF definēts kā reimatoīdā artrīta un citu autoimūno slimību terapeitiskais mērķis". Nat. Med. 9 (10): 1245–50. tiešsaistes piekļuve
Lasiet vairāk šī autora rakstus
