Jardiance

Darbība

Hipoglikemizējošs medikaments, atgriezenisks, spēcīgs un selektīvs konkurējošs nātrija-glikozes līdztransportētāja 2 (SGLT2) inhibitors. Tas neaizkavē citus glikozes transportētājus, kas ir svarīgi glikozes transportēšanai uz perifērajiem audiem, un tas ir 5000 reizes selektīvāks attiecībā uz SGLT2 nekā SGLT1, kas ir galvenais transportētājs, kas atbild par glikozes absorbciju no zarnām. SGLT2 ir ļoti izteikts nierēs, savukārt tā izpausme citos audos ir zema vai nulle. Tas ir atbildīgs par vissvarīgāko transportētāju par glikozes reabsorbciju no glomerulārā filtrāta atpakaļ asinīs. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hiperglikēmiju tiek filtrēts un absorbēts vairāk glikozes. Empagliflozīns uzlabo glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, samazinot glikozes reabsorbciju nierēs. Glikozes daudzums, ko ar urīna izvadīšanas mehānismu noņem nieres, ir atkarīgs no glikozes koncentrācijas asinīs un GFR vērtības. SGLT2 inhibēšana pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hiperglikēmiju lieko glikozi izdalās ar urīnu. Pēc iekšķīgas lietošanas empagliflozīns ātri uzsūcas, un Cmax plazmā ir aptuveni 1,5 stundas pēc devas. Pēc tam plazmas koncentrācija samazinās divfāziskā veidā ar ātru izplatīšanās fāzi un relatīvi lēnu galīgo fāzi. Pēc perorālas empagliflozīna šķīduma ievadīšanas eritrocītos iekļūst aptuveni 37% un plazmas olbaltumvielās - aptuveni 86%. Galvenie empagliflozīna metabolīti plazmā netika konstatēti, visbiežāk metabolīti bija 3 glikuronskābes konjugāti (2-, 3- un 6-O-glikuronīds). Galvenais empagliflozīna metabolisma ceļš cilvēkiem ir glikuronidēšana uridīna-5-difosfos-glikuroniltransferāzēs UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 un UGT1A9. Tiek lēsts, ka eliminācijas fāzē empagliflozīna terminālais T0,5 ir 12,4 stundas. Lietojot vienreiz dienā, empagliflozīna līdzsvara koncentrācija plazmā tika sasniegta pēc 5. devas. Pēc perorālas empagliflozīna šķīduma lietošanas aptuveni 96% no ievadītās devas izdalījās ar izkārnījumiem (41%) vai urīnu (54%).

Devas

Mutiski. Pieaugušie: ieteicamā sākuma deva ir 10 mg vienu reizi dienā monoterapijā un kombinācijā ar citiem antihiperglikēmiskiem līdzekļiem, ieskaitot insulīnu. Pacientiem, kuri panes 10 mg empagliflozīna devu vienu reizi dienā ar eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 un kuriem nepieciešama stingrāka glikēmijas kontrole, devu var palielināt līdz 25 mg vienu reizi dienā. Maksimālā dienas deva ir 25 mg. Lietojot empagliflozīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīnu, iespējams, būs jāsamazina sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna deva, lai samazinātu hipoglikēmijas risku. Īpašas pacientu grupas. Zāļu efektivitāte attiecībā uz glikēmijas kontroli ir atkarīga no nieru darbības. Pacientiem ar eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 vai CCr> 60 ml / min deva nav jāpielāgo. Ārstēšanu nedrīkst sākt pacientiem ar eGFR 2 vai CCr 2 vai ar CCr zem 60 ml / min, empagliflozīna deva jāpielāgo vai jāsaglabā 10 mg vienreiz dienā. Ārstēšana jāpārtrauc pacientiem ar eGFR zem 45 ml / min / 1,73 m2 vai CCr zem 45 ml / min. To nedrīkst lietot pacientiem ar nieru slimības beigu stadiju vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, jo nav paredzams, ka tas efektīvi darbosies šādiem pacientiem. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. To nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (paaugstināta iedarbība, ierobežota pieredze). Deva nav jāpielāgo, ņemot vērā pacienta vecumu. 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem jāņem vērā palielināts tilpuma samazināšanās risks; zāles nav ieteicams lietot pacientiem no 85 gadu vecuma. Empagliflozīna drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem vēl nav pierādīta. Dāvināšanas veids. Tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Tās jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Ja deva tiek izlaista, tā jālieto, tiklīdz pacients to atceras. Divkāršu devu nedrīkst lietot tajā pašā dienā.

Piesardzības pasākumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar SGLT2 inhibitoriem, ieskaitot empagliflozīnu, ziņots par retiem diabētiskās ketoacidozes (DKA) gadījumiem, ieskaitot dzīvībai bīstamus un letālus gadījumus. Dažos gadījumos klīniskā aina bija netipiska, tikai ar mērenu glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs zem 14 mmol / l (250 mg / dL). Nav zināms, vai lielākas empagliflozīna devas palielina DKA risku. Diabētiskās ketoacidozes risks jāņem vērā tādu nespecifisku simptomu gadījumā kā slikta dūša, vemšana, anoreksija, sāpes vēderā, stipras slāpes, elpošanas grūtības, apjukums, neparasts nogurums vai miegainība. Ja šādi simptomi attīstās, neatkarīgi no glikozes līmeņa asinīs pacienti nekavējoties jānovērtē attiecībā uz ketoacidozi. Ārstēšana ar empagliflozīnu nekavējoties jāpārtrauc pacientiem, kuriem ir aizdomas vai kuriem diagnosticēta DKA. Ārstēšana jāpārtrauc pacientiem, kuri hospitalizēti smagas operācijas vai akūtas smagas slimības dēļ. Abos gadījumos empagliflozīna terapiju var atsākt, kad pacienta stāvoklis stabilizējas. Pirms empagliflozīna terapijas uzsākšanas jāapsver faktori, kas pacientam rada noslieci uz ketoacidozi. Pacienti ar paaugstinātu DKA risku ietver pacientus ar zemu beta šūnu funkcionālo rezervi (piemēram,pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un zemu C-peptīdu līmeni vai novēloti sāktu autoimūno cukura diabētu (LADA) vai pacienti ar anamnēzē pankreatītu), pacienti ar apstākļiem, kas izraisa pārtikas ierobežošanu vai smagu dehidratāciju, pacienti, kuriem ir samazināta insulīna deva, un pacienti ar paaugstināta nepieciešamība pēc insulīna akūtas slimības, operācijas vai alkohola pārmērīgas lietošanas dēļ. Šiem pacientiem SGLT2 inhibitori jālieto piesardzīgi. Nav ieteicams atsākt terapiju ar SGLT2 inhibitoriem pacientiem, kuriem iepriekš bijusi DKA terapijas laikā ar SGLT2 inhibitoriem, nav ieteicams, ja vien nav noteikts un atrisināts cits skaidrs cēlonis. Empagliflozīnu nedrīkst lietot pacienti ar 1. tipa cukura diabētu, jo tā drošība un efektivitāte šiem pacientiem nav pierādīta. Ierobežoti klīnisko pētījumu dati liecina, ka DKA ir izplatīta pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu, kurus ārstē ar SGLT2 inhibitoriem. Ārstēšanu ar empagliflozīnu nedrīkst sākt pacientiem ar eGFR zem 60 ml / min / 1,73 m2 vai ar CCr 2 vai CCr 2 vai CCr zem 45 ml / min. Empagliflozīnu nedrīkst lietot pacienti ar nieru slimības beigu stadijā (SNN) vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, jo nav paredzams, ka šādiem pacientiem tas efektīvi darbosies. Nieru darbību ieteicams novērtēt šādi: pirms empagliflozīna terapijas uzsākšanas un periodiski ārstēšanas laikā, ti, vismaz reizi gadā; pirms ārstēšanas uzsākšanas ar citām vienlaicīgām zālēm, kas var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību. Klīniskajos pētījumos ar empagliflozīnu ziņots par aknu bojājumiem; Cēloņsakarība starp empagliflozīnu un aknu bojājumiem nav pierādīta. Ārstējot ar empagliflozīnu, novērots hematokrīta palielināšanās. Empagliflozīna ietekme uz glikozes izdalīšanos urīnā ir saistīta ar osmotisko diurēzi, kas var ietekmēt hidratācijas stāvokli. 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem var būt lielāks apjoma samazināšanās risks - palielināts apjoma samazināšanās blakusparādību risks. Tādēļ īpaša uzmanība jāpievērš šķidruma uzņemšanai, ja to lieto vienlaikus ar zālēm, kas var izraisīt šķidruma deficītu (piemēram, diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori). Pieredze 85 gadus vecu un vecāku pacientu ārstēšanā ir ierobežota. Ārstēšana ar empagliflozīnu šajā vecuma grupā nav ieteicama. SGLT-2 inhibitoru darbības mehānisma dēļ osmotiskā diurēze, kas saistīta ar terapeitisko glikozūriju, var nedaudz pazemināt asinsspiedienu - jāievēro piesardzība pacientiem, kuriem šāds asinsspiediena pazemināšanās varētu būt risks, piemēram, pacientiem ar sirds un asinsvadu slimībām, pacientiem, kuri tiek ārstēti ar antihipertensīvie līdzekļi ar anamnēzē hipotensijas epizodēm vai pacienti no 75 gadu vecuma. Gadījumos, kad organismā var rasties šķidruma zudums (piemēram, kuņģa-zarnu trakta slimība), ieteicams rūpīgi uzraudzīt hidratācijas stāvokli (piemēram, fizisko izmeklēšanu, asinsspiediena mērīšanu, laboratorijas testus, ieskaitot hematokrītu) un elektrolītu līmeni. Jāapsver pagaidu empagliflozīna terapijas pārtraukšana, līdz tiek novērsts šķidruma zudums. Pacientiem ar sarežģītu urīnceļu infekciju jāapsver pagaidu empagliflozīna terapijas pārtraukšana. Notiekošajos ilgtermiņa klīniskajos pētījumos ar citu SGLT2 inhibitoru novērota paaugstināta apakšējo ekstremitāšu (īpaši pirksta) amputācijas sastopamība. Vai tas ir "zāļu klases efekts", nav zināms. Tāpat kā visiem diabēta slimniekiem, ir svarīgi izglītot pacientus par profilaktisko pēdu aprūpi. Pieredze pacientu ar NYHA I-II klases sirds mazspēju ārstēšanā ir ierobežota, un nav pieredzes par pacientiem ar NYHA III-IV klasi. Vienā klīniskajā pētījumā ziņots, ka 10,1% pacientu sākotnēji bija sirds mazspēja. Kardiovaskulāro nāves gadījumu samazināšanās šiem pacientiem bija tāda pati kā kopējā pētījuma populācijā. Preparāts satur laktozi - nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Nevēlama darbība

Ļoti bieži: hipoglikēmija (ja to lieto kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīnu). Bieži: maksts kandidoze, vaginīts vulvīts, balanīts un citas dzimumorgānu infekcijas, urīnceļu infekcija (ieskaitot pielonefrītu un urīna sepsi), nieze (vispārināta), izsitumi, pastiprināta urinēšana, paaugstināts lipīdu līmenis serumā. Retāk: nātrene, šķidruma tilpuma samazināšanās (ieskaitot asinsspiediena pazemināšanos, sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos, dehidratāciju, hipotensiju, hipovolēmiju, ortostatisko hipotensiju un ģīboni), dizūrija, kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs un / vai glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanās, hematokrīta palielināšanās. Reti: diabētiskā ketoacidoze. Nav zināms: angioneirotiskā tūska. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuri ārstēti ar SGLT2 inhibitoriem, ziņots par retiem un smagiem diabētiskās ketoacidozes gadījumiem un dzīvībai bīstamiem vai letāliem gadījumiem. Dažiem no šiem pacientiem acidozes gaita bija netipiska, tikai ar mēreni paaugstinātu glikozes līmeni asinīs.

Komentāri

Pacientiem, kuri lieto šo medikamentu, urīnā būs pozitīvs glikozes līmenis. Zāles nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Jāveic piesardzības pasākumi, lai izvairītos no hipoglikēmijas, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, īpaši, ja tos lieto vienlaikus ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un / vai insulīnu.

Mijiedarbība

Empagliflozīns var palielināt tiazīdu un cilpu diurētisko līdzekļu diurētisko efektu, kā arī palielināt dehidratācijas un hipotensijas risku. Insulīns un insulīna sekrēcijas izraisītāji, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumi, var palielināt hipoglikēmijas risku. Tādēļ, lietojot kombinācijā ar empagliflozīnu, var būt jāsamazina insulīna vai insulīna sekrēcijas devas, lai samazinātu hipoglikēmijas risku. Citu zāļu ietekme uz empagliflozīnu. Empagliflozīna metabolisma galvenais ceļš ir glikuronidācija ar UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 un UGT2B7. Empagliflozīns ir cilvēka nieru uzņemšanas transportētāju OAT3, OATP1B1 un OATP1B3 substrāts, bet ne OAT1 vai OCT2; ir P-glikoproteīna (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts. Vienlaicīga empagliflozīna un UGT un OAT3 enzīmu inhibitora probenecīda lietošana palielināja empagliflozīna Cmax plazmā par 26% un AUC palielinājās par 53%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. UGT indukcijas ietekme uz empagliflozīnu nav pētīta. Jāizvairās no tādu zāļu vienlaicīgas lietošanas, kas inducē UGT enzīmus, jo samazinās efektivitāte. In vitro mijiedarbības pētījums ar gemfibrozilu, OAT3 un OATP1B1 / 1B3 transporteru inhibitoru, pēc vienlaicīgas lietošanas parādīja empagliflozīna Cmax palielināšanos par 15% un AUC par 59%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. OATP1B1 / 1B nesēju inhibīcija, vienlaikus lietojot rifampicīnu, palielināja Cmax par 75% un empagliflozīna AUC par 35%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Iedarbība ar empagliflozīnu bija līdzīga, ja to lietoja vienlaikus ar P-gp inhibitoru verapamilu un bez tā, kas norāda, ka P-gp inhibīcija klīniski nozīmīgi neietekmē empagliflozīnu. Mijiedarbības pētījumi liecina, ka empagliflozīna farmakokinētiku neietekmē metformīna, glimepirīda, pioglitazona, sitagliptīna, linagliptīna, varfarīna, verapamila, ramiprila, simvastatīna, torasemīda un hidrohlortiazīda vienlaicīga lietošana. Empagliflozīna ietekme uz citām zālēm. Empagliflozīns neinhibē, neaktivizē un neizraisa CYP450 izoformas. Empagliflozīns neinhibē UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 vai UGT2B7. Tādēļ mijiedarbība starp galvenajām CYP450 un UGT izoformām starp empagliflozīnu un vienlaikus ievadītajiem šo enzīmu substrātiem tiek uzskatīta par ļoti maz ticamu. Empagliflozīns terapeitiskās devās neinhibē P-gp. Pamatojoties uz in vivo pētījumiem, empagliflozīns, visticamāk, neizraisīs mijiedarbību ar zālēm, kas ir P-gp substrāti. Vienlaicīga digoksīna, P-gp substrāta, lietošana kopā ar empagliflozīnu palielināja AUC par 6% un digoksīna Cmax par 14%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Empagliflozīns neinhibē cilvēka nieru uzņemšanas transportētājus, piemēram, OAT3, OATP1B1 un OATP1B3, in vitro pie klīniski nozīmīgas koncentrācijas plazmā, tāpēc mijiedarbība ar šo nieru uzņemšanas transportētāju substrātiem tiek uzskatīta par ļoti maz ticamu. Mijiedarbības pētījumi ar veseliem brīvprātīgajiem liecina, ka empagliflozīnam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz metformīna, glimepirīda, pioglitazona, sitagliptīna, linagliptīna, simvastatīna, varfarīna, ramipirila, digoksīna, diurētisko līdzekļu un perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku.