Javlor

1 ml koncentrāta satur 25 mg vinflunīna (ditartrāta veidā).

Darbība

Pretvēža zāles. Piesaistoties ar tubulīnu Vinca alkaloīdu saistīšanās vietās vai to tuvumā, vinflunīns inhibē tā polimerizāciju mikrotubuliņos, traucē mikrocaurulīšu dinamiku, izraisa progresējošu mitotisko vārpstu veidošanās inhibīciju un rezultātā apoptozes ceļā aptur šūnu mitozi un šūnu nāvi. In vivo vinflunīnam ir spēcīga pretaudzēju aktivitāte dažādos cilvēka vēža peles modeļos gan attiecībā uz izdzīvošanas laika pagarināšanu, gan arī uz audzēja augšanas kavēšanu. Vinflunīna farmakokinētika ir lineāra devu diapazonā (30 mg / m2 līdz 400 mg / m2), ko lieto vēža slimniekiem. Vinflunīna koncentrācija asinīs lielā mērā korelē ar leikopēnijas, neitropēnijas un noguruma smagumu. Aptuveni 67% no tā ir saistīti ar plazmas olbaltumvielām. Galīgais izkliedes tilpums ir liels, aptuveni 35 l / kg, kas liecina par plašu izplatīšanos audos. Polifunkcionālās esterāzes to metabolizē par 4-O-deacetylvaniaflunin (DVFL) - aktīvo metabolītu un galveno metabolītu asinīs, un CYP3A4 - par citiem, neaktīviem metabolītiem. Vinflunīna T0,5 beigu fāzē ir aptuveni 40 stundas. DVFL veidojas lēnāk un tiek izvadīts lēnāk (T0,5 aptuveni 120 h). Vinflunīns un tā metabolīti izdalās ar izkārnījumiem (2/3) un urīnu (1/3).

Devas

Intravenozi. Ārstēšanu drīkst sākt tikai ārsts, kam ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā, un to drīkst veikt tikai nodaļas, kas specializējušās citotoksiskās ķīmijterapijas ievadīšanā. Pirms katra ārstēšanas cikla sākuma jāveic pilnīga asins analīze. Lai sāktu ārstēšanu (pirmā ievadīšana), sākuma ANC jābūt ≥ 1500 / mm3, trombocītu skaitam ≥ 100 000 / mm3. Ieteicamā vinflunīna deva ir 320 mg / m2. ik pēc 3 nedēļām Ja PVO / ECOG veiktspējas statuss (PS) ir 1 vai 0 un iepriekš ir bijusi iegurņa apstarošana, ārstēšana jāsāk ar devu 280 mg / m2. Ja 1. ciklā nav hematoloģiskas toksicitātes, kas izraisītu kavēšanos vai devas samazināšanu, nākamajos ciklos devu var palielināt līdz 320 mg / m2 ik pēc 3 nedēļām. Devu kavēšanās nākamajos ciklos toksiskuma dēļ. Pacientiem ar ANC 3 vai trombocītiem 3 infūzijas dienā ārstēšana jāatliek līdz uzlabošanās brīdim (ANC ≥ 1000 / mm3 un trombocīti ≥ 100 000 / mm3) un pēc vajadzības jāpielāgo deva; ja 2 nedēļu laikā nav uzlabojumu, ārstēšana jāpārtrauc. Ja plānotās infūzijas dienā rodas mērena, smaga vai dzīvībai bīstama toksiska ietekme uz mērķorgānu, ārstēšana jāatliek līdz atlabšanai no mērenas vai neeksistējošas toksicitātes vai līdz pacients nonāk sākotnējā stāvoklī, un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo deva; ja 2 nedēļu laikā nav uzlabojumu, ārstēšana jāpārtrauc. Ārstēšana jāpārtrauc, ja miokarda išēmija rodas pacientiem ar miokarda infarktu vai stenokardiju anamnēzē. Devas pielāgošana atkarībā no toksicitātes. Ja pacientam rodas: 4. pakāpes (ANC 3) neitropēnija> 7 dienas vai febrila neitropēnija (ANC 3 un drudzis ≥ 38,5 ° C) vai 2. pakāpes mukozīts vai aizcietējums ≥ 5 dienas vai ≥ 3. pakāpeilgstoša vai jebkāda cita veida ≥ 3 pakāpes toksicitāte (izņemot 3. pakāpes vemšanu vai sliktu dūšu), pirmo šādu nevēlamo notikumu gadījumā vinflunīna deva jāsamazina līdz 280 mg / m2. (sākotnējai devai 320 mg / m2) vai līdz 250 mg / m2 (sākuma devai 280 mg / m2); 2. notikumam vinflunīna deva jāsamazina līdz 250 mg / m2. (sākotnējās devas 320 mg / m2 gadījumā) vai neatgriezeniski pārtrauc ārstēšanu (sākotnējās devas 280 mg / m2 gadījumā); 3. notikuma gadījumā ārstēšana ir pilnībā jāpārtrauc (ar sākuma devu 320 mg / m2). Devas pielāgošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar protrombīna laiku> 70% no normas (PW) un vismaz vienu no šiem kritērijiem devas pielāgošana nav nepieciešama: . 200 mg / m2 deva reizi 3 nedēļās ieteicams lietot pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B) vai pacientiem ar protrombīna laiku ≥ 50% PW un bilirubīnu> 3 x ULN un ar aminotransferāzēm> ULN un GGT> ULN. Vinflunīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C) vai pacientiem ar protrombīna laiku 5 x NAR vai ar izolētām transamināzēm> 2,5 x NAR (≥ 5 x NAR tikai metastātisku aknas) vai ar GGT līmeni> 15 x NAR. Devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. CCr (kreatinīna klīrenss)> 60 ml / min - deva nav jāpielāgo. Mēreni nieru darbības traucējumi (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 reizi 3 nedēļās Smagi nieru darbības traucējumi (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 ķermeņa virsmas ik pēc 3 nedēļām Ja rodas toksicitāte, pielāgojiet devu turpmākajiem ārstēšanas cikliem, kā norādīts zemāk. Devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem. Pacientiem vecumā no 2 ik pēc 3 nedēļām devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem, kas vecāki par 80 gadiem, - 250 mg / m2 ik pēc 3 nedēļām. Ja rodas toksicitāte, deva jāpielāgo turpmākajos ārstēšanas ciklos, kā norādīts zemāk. Devas pielāgošana pēc toksicitātes pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai gados vecākiem cilvēkiem. 4. pakāpes (ANC 3) neitropēnija> 7 dienas vai febrila neitropēnija (ANC 3 un drudzis ≥ 38,5 ° C) vai 2. pakāpes mukozīts vai aizcietējums ≥ 5 dienas vai ≥ 3. pakāpe jebkura ilguma vai cita veida ≥ 3 pakāpes toksicitāte (izņemot 3. pakāpes vemšanu vai sliktu dūšu), pirmo šādu nevēlamo notikumu gadījumā vinflunīna deva jāsamazina līdz 250 mg / m2. (sākuma devai 280 mg / m2) vai līdz 225 mg / m2 (sākotnējai devai 250 mg / m2); 2. notikuma gadījumā ārstēšana ir pilnībā jāpārtrauc (neatkarīgi no vinflunīna sākuma devas). Dāvināšanas veids. Koncentrāts pirms ievadīšanas jāatšķaida (izmantojot 0,9% NaCl infūziju šķīdumu vai 5% glikozes infūziju šķīdumu). Ievadiet tikai intravenozi, 20 minūšu infūzijas laikā. Nelietot kā intravenozu bolus. Intratekāla ievadīšana var būt letāla. Zāles var ievadīt gan ar perifēro vēnu punkciju, gan ar centrālo piekļuvi. Ievadot perifēro vēnu, vinflunīns var izraisīt vēnu kairinājumu; smalku vai cietu vēnu, limfedēmas vai nesen veiktas vienas un tās pašas vēnas punkcijas gadījumā var būt izdevīgāk ievadīt zāles, izmantojot centrālo vēnu katetru. Lai novērstu ekstravazāciju, pirms infūzijas uzsākšanas pārliecinieties, vai adata ir pareizi ievietota vēnā. Lai izskalotu vēnu, pēc zāļu atšķaidīšanas vienmēr ievadiet vismaz tādu pašu tilpumu 0,9% NaCl infūziju šķīduma vai 5% glikozes šķīduma infūzijām.

Indikācijas

Monoterapija pieaugušo pacientu ārstēšanai ar progresējošu vai metastātisku urīnceļu pārejas šūnu karcinomu pēc iepriekšējas platīna terapijas neveiksmes; vinflunīna efektivitāte un drošība nav noteikta pacientiem ar veiktspējas statusu (PS) ≥2.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret vinflunīnu, citiem vinka alkaloīdiem vai kādu no palīgvielām. Nesenā (pēdējo 2 nedēļu laikā) vai pašreizējā smaga infekcija. Sākotnējais absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) 3 pirmajai ievadīšanai, sākotnējais ANC 3 nākamajām ievadīšanas reizēm. Trombocītu skaits 3. Zīdīšana.

Piesardzības pasākumi

Nav norāžu par vinflunīna lietošanu bērniem. Pirms katras vinflunīna infūzijas jāveic pilnīga asins analīze, lai noteiktu ANC, trombocītu un hemoglobīna līmeni. Ieteicamā deva jāsamazina pacientiem ar hematoloģisku toksicitāti. Lietojiet piesardzīgi pacientiem ar aritmiju (tai skaitā sastrēguma sirds mazspēju, QT pagarināšanās anamnēzē, hipokaliēmiju) un pacientiem ar sirds slimību anamnēzē (īpaši pacientiem ar miokarda infarktu, išēmiju vai anamnēzē anamnēzē). stenokardija). Pacienti, kuri saņem šo medikamentu, rūpīgi jāuzrauga, lai nerastos nelabvēlīga ietekme uz sirdi. Miokarda išēmijas gadījumā vinflunīna lietošana jāpārtrauc. Smagas hiponatriēmijas riska dēļ ārstēšanas laikā ar vinflunīnu ieteicams regulāri kontrolēt nātrija līmeni asinīs. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem deva jāsamazina ≥75 gadu vecumam. Ārstēšana ar vinflunīnu jāpārtrauc pacientiem ar aizmugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroma (PRES) simptomiem (piemēram, galvassāpēm, apjukumu, krampjiem, redzes traucējumiem, hipertensiju, nelabumu, vemšanu). Asinsspiediens jāuzrauga pacientiem, kuriem rodas PRES simptomi. Lai apstiprinātu diagnozi, ieteicams veikt smadzeņu attēlveidošanu. Pēc terapijas pārtraukšanas klīniskās un radioloģiskās pazīmes parasti ātri izzūd bez sekām. Sakarā ar to, ka vinflunīns var izraisīt aizcietējumus, pacientiem jāinformē par atbilstošu diētu, ieskaitot iekšķīgi lietojamu hidratāciju, šķiedrvielu uzņemšanu un caurejas līdzekļu lietošanu ārstēšanas cikla 1. līdz 5. vai 7. dienā. Pacientiem ar paaugstinātu aizcietējumu risku (piemēram, vienlaikus lietojami opioīdu pretsāpju līdzekļi, peritoneālais vēzis, vēdera rezistence, pirms lielas vēdera operācijas) no 1. līdz 7. dienai jāsaņem osmotiskie caurejas līdzekļi vienu reizi dienā no rīta pirms brokastīm. . Vinflunīna deva jāpielāgo, ja ir toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu vai mukozīts.

Nevēlama darbība

Ļoti bieži: neitropēnija, leikopēnija, anēmija, trombocitopēnija, hiponatriēmija, samazināta ēstgriba, perifēra sensora neiropātija, aizcietējums, sāpes vēderā, vemšana, slikta dūša, stomatīts, caureja, alopēcija, mialģija, astēnija, nogurums, reakcijas injekcijas vietā. , drudzis, svara zudums. Bieži: infekcija ar neitropēniju, infekcija (vīrusu, baktēriju, sēnīšu), febrila neitropēnija, paaugstināta jutība, dehidratācija, bezmiegs, ģībonis, galvassāpes, reibonis, neiralģija, disgeizija, neiropātija, ausu sāpes, tahikardija, hipertensija, vēnu tromboze, iekaisums vēnas, hipotensija, aizdusa, klepus, zarnu aizsprostojums, disfāgija, izmaiņas mutes dobuma daļā, gremošanas traucējumi, izsitumi, nātrene, nieze, pārmērīga svīšana, muskuļu vājums, sāpes locītavās, mugurā, žoklī, ekstremitātēs, kaulos, skeleta, sāpes krūtīs, drebuļi, sāpes, pietūkums. Retāk: neitropēnisks sepsis, audzēja sāpes (par kurām ziņots pēcreģistrācijas pieredzē), neatbilstošas ​​antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms (SIADH) (ziņots pēcreģistrācijas periodā), perifērā motoriskā neiropātija, redzes traucējumi, vertigo, troksnis ausīs, miokarda išēmija, miokarda infarkts, akūts respiratorā distresa sindroms (ARDS), iekaisis kakls un balsene, sāpīga rīšana, kuņģa darbības traucējumi, ezofagīts, smaganu izmaiņas, sausa āda, eritēma, nieru mazspēja, ekstravasācija, paaugstināts transamināžu līmenis, paaugstināts ķermeņa masa. Reti: aizmugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (ziņots pēcreģistrācijas periodā).

Grūtniecība un zīdīšanas periods

Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka vinflunīns ir teratogēns un embriotoksisks; pastāv potenciāls embrija-augļa defektu attīstības risks cilvēkiem. Vinflunīnu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Vīriešiem un sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un 3 mēnešus pēc pēdējās vinflunīna lietošanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja ārstēšanas laikā iestājas grūtniecība, pacients jāinformē par risku nedzimušam bērnam un rūpīgi jāuzrauga. Jāņem vērā ģenētiskā konsultēšana. Ģenētiskās konsultācijas ir ieteicamas arī pacientiem, kuri pēc terapijas vēlas iegūt bērnus. Ārstējot ar vinflunīnu, zīdīšana ir kontrindicēta. Sakarā ar neatgriezeniskas neauglības iespējamību, kas saistīta ar vinflunīna ārstēšanu, pirms ārstēšanas uzsākšanas ieteicams uzglabāt spermas paraugu.

Komentāri

Ja rodas blakusparādības, kas ietekmē spēju koncentrēties un reaģēt (piemēram, nogurums, reibonis, ģībonis), nav ieteicams vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Zāles jāuzglabā 2-8 ° C temperatūrā.

Mijiedarbība

Vinflunīnam nav CYP1A2, CYP2B6 un CYP3A4 induktoru īpašību, kā arī tas nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4 inhibitors. Farmakokinētiskā mijiedarbība ar cisplatīnu, karboplatīnu, kapecitabīnu, gemcitabīnu un doksorubicīnu netika novērota (lai gan kombinācijai ar doksorubicīnu ir īpaši augsts hematoloģiskas toksicitātes risks). Vinflunīns ir Pgp substrāts, tāpat kā citi vinka alkaloīdi, taču ar zemāku afinitāti - klīniski nozīmīgas mijiedarbības riskam šajā mehānismā jābūt zemam. Spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, ritonavīrs, ketokonazols, itrakonazols un greipfrūtu sula) un spēcīgi induktori (piemēram, rifampicīns un asinszāle - Hypericum perforatum) var attiecīgi palielināt vai pazemināt attiecīgi vinflunīna un DVFL līmeni asinīs - jāizvairās no vinflunīna un šo zāļu kombinācijas . Paklitaksels un docetaksels (CYP3 substrāti) var nedaudz palēnināt vinflunīna metabolismu. Vienlaicīga vinflunīna un citu QT / QTc intervālu pagarinošu zāļu lietošana nav ieteicama paaugstināta aritmijas riska dēļ. Vinflunīna lietošana ar pegilētu / liposomālu doksorubicīnu izraisīja acīmredzamu doksorubicīna koncentrācijas pieaugumu par 15-30% un acīmredzamu doksorubicīna AUC samazināšanos 2 - 3 reizes, bet ne doksorubicinola metabolīta koncentrācijā (šādas izmaiņas var būt saistītas ar vinflunīna adsorbciju gan liposomās, gan izmaiņām liposomās) asins komponenti) - izmantojiet šāda veida kombinācijas piesardzīgi. Vienlaicīga opioīdu pretsāpju līdzekļu lietošana ar vinflunīnu var palielināt aizcietējumu risku.

Preparāts satur vielu: Vinflunīns