Filadelfijas hromosoma rodas spontānas mutācijas rezultātā, kas notiek nejauši. Filadelfijas hromosomas atklāšana bija pirmais pierādījums medicīnas vēsturē, ka ģenētika ir saistīta ar vēža attīstību. Kas ir Filadelfijas hromosoma? Kādas slimības tas var pavadīt? Kāda ir Filadelfijas hromosomas ietekme?
Satura rādītājs
- Kā tiek organizēts cilvēka ģenētiskais materiāls? Kas ir hromosomas?
- Kas ir Filadelfijas hromosoma?
- Kāpēc veidojas Filadelfijas hromosoma?
- Filadelfijas hromosomu un jaunveidojumu procesi
- Filadelfijas hromosomas loma leikēmiju diagnostikā un ārstēšanā
Filadelfijas hromosoma ir cilvēka ģenētiskā materiāla organizācijas traucējumi, kas saistīti ar noslieci uz asins vēža - leikēmijas - attīstību. 1959. gadā divi amerikāņu zinātnieki, kas strādāja Filadelfijā, pētīja asins šūnas pacientiem, kuri cieš no hroniskas mieloīdās leikēmijas (CML). Veicot eksperimentus, viņi pamanīja nenormāli uzbūvētu, saīsinātu hromosomu klātbūtni. Šo dažos hematoloģiskajos vēžos raksturīgo atšķirību vēlāk sauca par Filadelfijas hromosomu.
Kā tiek organizēts cilvēka ģenētiskais materiāls? Kas ir hromosomas?
Pirms mēs nodarbojamies ar detalizētu Filadelfijas hromosomas aprakstu, ir vērts īsi iepazīstināt ar cilvēka ģenētiskā materiāla pareizu organizāciju.
Katrai mūsu ķermeņa šūnai ir ģenētiskais kods - DNS dubultā virkne, kas satur visu informāciju, kas nepieciešama šīs šūnas pareizai attīstībai un aktivitātei. Nav grūti uzminēt, ka šīs informācijas daudzums ir milzīgs, kas padara DNS virkni neiedomājami garu. Šajā formā esošajai DNS nebūtu iespēju iekļauties šūnas kodolā - tāpēc tai jābūt īpaši saspiestai un iesaiņotai. Šos cieši savītos DNS "saišķus" sauc par hromosomām.
Pareizi, katrā šūnā ir 23 hromosomu pāru kopums, kopā 46 hromosomas. Katrā pārī viena hromosoma tiek mantota no mātes, bet otra - no tēva. Pēdējo hromosomu pāri sauc par dzimuma hromosomām - tās ir XX hromosomas sievietē un XY hromosomas tēviņā.
Katrā hromosomā ir ļoti daudz gēnu, kurus atkarībā no organisma vajadzībām attiecīgajā brīdī var aktivizēt vai deaktivizēt. Kuri gēni atrodas aktivētajā stāvoklī, tas izpaužas šūnas faktiskajā aktivitātē - neatkarīgi no tā, vai tā šobrīd vairojas, vai tā ražo olbaltumvielas vai atpūšas.
Cilvēka DNS, kas iesaiņots hromosomās, paliek pastāvīgā lietošanā - tas pastāvīgi kontrolē šūnu darbību. Šūnas kodola ikdienas procesos DNS var mainīt un sabojāt. Šādas izmaiņas ģenētiskajā materiālā sauc par mutācijām.
Mutācijām var būt dažādi izmēri un sekas. Dažas minimāli izplatītas mutācijas bieži neietekmē šūnu dzīvi. Lielas mutācijas, kas maina visu hromosomu struktūru, sauc par strukturālām hromosomu aberācijām.
Šūnai ir vesela virkne aizsardzības sistēmu, lai pastāvīgi noņemtu radušās mutācijas. Diemžēl dažu faktoru (piemēram, novecošanās vai vides faktoru, piemēram, jonizējošā starojuma) dēļ DNS remonta sistēmas var kļūt neefektīvas. Šādā situācijā mutācija kļūst pastāvīga un var izraisīt ģenētiskas slimības attīstību.
Kas ir Filadelfijas hromosoma?
Filadelfijas hromosoma ir hromosomu struktūras traucējumu piemērs. Savstarpēja translokācija ir atbildīga par tā veidošanos, t.i., mutācijas veidu, kurā divas hromosomas saplīst un savstarpēji apmainās ar savu roku fragmentiem.
Filadelfijas hromosoma veidojas, kad notiek apmaiņa starp 9. un 22. hromosomu. Savstarpēja translokācija noved pie 9. hromosomas pagarināšanās un 22. hromosomas saīsināšanās.
Citoģenētiskās izmeklēšanas rezultātā Filadelfijas hromosomas klātbūtne šūnās ir shematiski atzīmēta t (9; 22) (q34; q11) - šis saīsinājums apzīmē garo roku (q) specifisku fragmentu apmaiņu starp 9. un 22. hromosomu.
Kāpēc veidojas Filadelfijas hromosoma?
Lai gan Filadelfijas hromosoma ir ģenētisks traucējums, tā nav iedzimta īpašība. Filadelfijas hromosoma rodas spontānas mutācijas rezultātā, kas notiek nejauši - nav zināms, kāpēc tā notiek dažiem cilvēkiem, bet citiem - ne.
Vienīgais vides faktors, kas ir pierādīts kā saistīts ar paaugstinātu Filadelfijas hromosomu veidošanās risku (kā arī citām genomiskām izmaiņām), ir jonizējošā starojuma iedarbība.
Filadelfijas hromosomu un jaunveidojumu procesi
Tagad, kad mēs zinām, kā veidojas Filadelfijas hromosoma, ir vērts jautāt: kādas ir tās klātbūtnes sekas šūnā? Diemžēl hromosomu fragmentu aizstāšana papildus to izskata maiņai rada daudz nopietnākas sekas.
Šeit jāatzīmē, ka specifiski ģenētiskā materiāla fragmenti tiek pārvietoti starp hromosomām. Filadelfijas hromosomas gadījumā BCR gēns tiek pārnests no 22. hromosomas uz ABL gēna reģionu, kas atrodas 9. hromosomā. Tādā veidā tiek izveidots tā sauktais kodolsintēzes gēns, t.i., izveidots, savienojot divus gēnus.
ABL gēns pieder unikālai gēnu grupai, ko sauc par proto-onkogēniem. Normālos apstākļos tā darbība paliek pastāvīgā uzraudzībā - gēns tiek pastāvīgi "pieskatīts", lai tas netiktu pārāk aktivizēts. BCR-ABL gēnu apvienošana izraisa šīs kontroles zaudēšanu. Pēc tam ABL kļūst par onkogēnu - tas ir, gēnu, kas izraisa vēzi.
Jaunizveidotais BCR-ABL gēns izraisa nepārtrauktu olbaltumvielu ražošanu, kam ir milzīga ietekme uz šūnas aktivitāti. Šis proteīns izraisa nepārtrauktu, ātru šūnu pavairošanu, kuras nekontrolē. Turklāt šīs šūnas pārtrauc dabiski mirt un kļūst "nemirstīgas".
Mēs saistām šo šūnu uzvedības aprakstu ar vēzi. Un pareizi, jo Filadelfijas hromosoma ir viens no ģenētiski noteiktajiem leikēmijas attīstības mehānismiem.
Leikēmijas veidošanās ir saistīta ar nekontrolētu balto asins šūnu pavairošanu. Filadelfijas hromosoma, kas atrodas kaulu smadzeņu cilmes šūnās, ražo milzīgu leikocītu daudzumu, kas pēc tam nonāk asinīs un var iebrukt visdažādākajos orgānos.
Visizplatītākais leikēmijas veids, kas saistīts ar Filadelfijas hromosomu, ir hroniska mieloīdā leikēmija (CML) - Filadelfijas hromosomu atklāj vairāk nekā 90% pacientu ar šo slimību.
Tikai Filadelfijas hromosomas klātbūtne nav vienīgais pamats leikēmijas kvalificēšanai par CML, jo tas var notikt arī cita veida leikēmijas gadījumā. Cita starpā tie ietver:
- akūta limfoblastiska leikēmija (ALL)
- (retāk) akūta mieloleikoze (AML)
- jaukta tipa leikēmija
Filadelfijas hromosomas loma leikēmiju diagnostikā un ārstēšanā
Filadelfijas hromosomas atklāšana pavēra vairākas iespējas leikēmiju diagnostikā un terapijā. Leikēmijas veida diagnoze un klasifikācija pašlaik balstās uz vairākiem pētījumu veidiem:
- perifēro asiņu skaits ar uztriepi
- un kaulu smadzeņu šūnu izpēte
Pateicoties progresam citoģenētiskās diagnostikas jomā (spēja skatīt šūnas mikroskopā ar ļoti lielu palielinājumu) un molekulārajai diagnostikai (tieša DNS analīze), aizdomas par leikēmiju gadījumā tiek veikti gan Filadelfijas hromosomas, gan BCR-ABL kodolsintēzes gēnu testi. To klātbūtnes apstiprināšana ir pamats hroniskas mieloīdās leikēmijas (HML) diagnosticēšanai.
Filadelfijas hromosomu, kā minēts iepriekš, var atrast arī cita veida leikēmijā. Tad tas ir noderīgs faktors, klasificējot un ietekmējot terapijas izvēli - īpašais leikēmijas veids tiek definēts kā:
- Ph (Filadelfija) pozitīvs
- vai Ph-negatīvs
Ja atrodas Filadelfijas hromosoma, pacientam parasti ir piemērota mērķtiecīga terapija ar imatinibu un tā atvasinājumiem (skatīt zemāk).
Papildus sasniegumam, atklājot hromosomu mutāciju saistību ar hematoloģisko vēža attīstību, Filadelfijas hromosomas un BCR-ABL gēna izpēte ļāva izstrādāt modernas, mērķtiecīgas pretvēža terapijas metodes.
Pateicoties olbaltumvielu - BCR-ABL gēna produkta - atklāšanai, kas izraisa nepārtrauktu, nekontrolētu šūnu pavairošanu, ir izstrādātas jaunas zāļu grupas. Šo olbaltumvielu sauc par tirozīna kināzi, un tiek sauktas zāles, kas kavē tā aktivitāti tirozīna kināzes inhibitori.
Imatinibs bija pirmais tirozīna kināzes bloķētājs, kas tika ieviests farmācijas tirgū. Šo zāļu lietošana hroniskas mieloīdās leikēmijas ārstēšanā bija pagrieziena punkts - zāles ir ļoti efektīvas un ievērojami uzlabo pacientu prognozes. Pašlaik tirgū ir pieejami vairāk preparātu ar darbības mehānismu, kas ir līdzīgs imatinibam. Tos izmanto, inter alia, pacientiem, kuriem Imatinibs nesniedza gaidīto atbildes reakciju.
Filadelfijas hromosomu citoģenētika ir noderīga arī slimības gaitas uzraudzībā un reakcijas uz ārstēšanu novērtēšanā. Šūnu skaita samazināšanās ar Filadelfijas hromosomu kaulu smadzenēs norāda uz pozitīvu reakciju uz terapiju.
Bibliogrāfija:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Filadelfijas hromosoma leikoloģenēzē" Zhi-Je Kang et al., Chin J Cancer. 2016. gads, tiešsaistes piekļuve
- "Filadelfijas hromosomas mantojums" Gerijs A. Korecki, J Clin Invest. 2007. gada 1. augusts; 117. panta 8. punkts, tiešsaistes piekļuve
Lasiet vairāk šī autora rakstus
